Częsty błąd przy stosowaniu paracetamolu. Wątroba może zapłacić wysoką cenę

Paracetamol powszechnie występuje w preparatach wieloskładnikowych: saszetkach na przeziębienie, tabletkach z kofeiną czy lekach ułatwiających zasypianie w czasie infekcji. Pojedyncza saszetka zawiera zwykle od 500 do 1000 mg paracetamolu, lecz na opakowaniu dominuje nazwa handlowa, a nie skład. Wystarczy przyjąć w ciągu dnia osiem tabletek po 500 mg, by osiągnąć dobowy limit dla dorosłego (4 g). Dołożenie dwóch wieczornych saszetek podnosi tę ilość do 6 g.

W amerykańskim badaniu na 500 dorosłych aż 46 proc. respondentów przyznało się do schematu łączenia preparatów, który prowadził do przekroczenia dopuszczalnej dawki. Ulotki jednoznacznie zakazują jednoczesnego przyjmowania kilku leków z tą samą substancją. Warto też pamiętać, że w USA i Kanadzie paracetamol występuje pod nazwą acetaminofen (APAP).

Pojedyncza dawka paracetamolu dla dorosłego wynosi od 500 do 1000 mg, a odstęp między kolejnymi tabletkami powinien wynosić co najmniej 4 godziny. Standardowy limit dobowy wynosi 4 g dla osób o masie ciała powyżej 50 kg (część producentów obniża go profilaktycznie do 3 g). W przypadku osób lżejszych, pacjentów z chorobami wątroby lub z zespołem Gilberta bezpieczny pułap wynosi 2 g na dobę, po konsultacji z lekarzem.

Normy te mają mocne uzasadnienie kliniczne. W badaniach, w których zdrowi dorośli przyjmowali 4 g paracetamolu dziennie przez 14 dni, u 40 proc. doszło do ponad trzykrotnego wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) – enzymu wskazującego na uszkodzenie hepatocytów. Choć zmiany te cofały się po odstawieniu leku, dowodzą wrażliwości narządu na maksymalne dawki.

Wątroba metabolizuje większość paracetamolu (ok. 80–90 proc.) bezpiecznymi szlakami – poprzez glukuronidację i sulfatację. Powstałe związki rozpuszczają się w wodzie i są wydalane z moczem. Jednak enzym wątrobowy CYP2E1 przetwarza niewielką część leku (5–15 proc.) w wysoce reaktywny, toksyczny metabolit – NAPQI.

Przy dawkach terapeutycznych wątroba neutralizuje NAPQI za pomocą glutationu – silnego przeciwutleniacza. Gdy leku jest zbyt dużo, zapasy glutationu ulegają wyczerpaniu. Wolny NAPQI wiąże się wówczas z białkami komórkowymi i uszkadza mitochondria, prowadząc do obumierania komórek wątrobowych (głównie w centrum zrazików) i ryzyka ostrej niewydolności narządu.

Głodówka oraz przewlekłe niedożywienie obniżają zapasy glikogenu w wątrobie, co upośledza bezpieczny szlak glukuronidacji (jeden z procesów unieszkodliwiania paracetamolu). Ponadto do syntezy glutationu organizm potrzebuje aminokwasu cysteiny, dostarczanej z białkiem pokarmowym. Z tego powodu u osób wyniszczonych lub odwodnionych zaleca się zmniejszenie dobowej dawki do maksymalnie 2 g.

Warto jednak zaznaczyć, że krótkotrwały spadek apetytu podczas kilkudniowej infekcji nie stwarza bezpośredniego zagrożenia martwicą wątroby przy standardowym dawkowaniu.

Zarówno alkohol, jak i paracetamol są metabolizowane przez enzym CYP2E1. Jednorazowe spożycie alkoholu z paracetamolem czasowo konkuruje o ten enzym, co wbrew pozorom może chwilowo spowolnić powstawanie NAPQI (choć nadal jest to groźne połączenie, silnie obciążające organizm).

Prawdziwe ryzyko dotyczy osób pijących regularnie i w dużych ilościach. Przewlekła ekspozycja na alkohol powoduje nawet dwukrotny wzrost ilości enzymu CYP2E1. Po wytrzeźwieniu zmetabolizowanie paracetamolu następuje szybciej w kierunku toksycznego NAPQI, zwłaszcza przy zubożonych zapasach glutationu. W takich sytuacjach maksymalna bezpieczna dawka wynosi 2 g na dobę, z zachowaniem minimum 8 godzin przerwy.

U dzieci dawkę paracetamolu dobiera się ściśle według masy ciała, a nie wieku pacjenta:

• dawka jednorazowa - 10–15 mg na każdy kilogram masy ciała (co 4–6 godzin);
• dawka dobowa - maksymalnie 60 mg na każdy kilogram masy ciała.

Kluczowe jest sprawdzanie stężenia w mililitrach, gdyż preparaty znacząco się różnią: tradycyjna zawiesina zawiera często 120 mg w 5 ml (24 mg/ml), podczas gdy skoncentrowane krople nawet 100 mg w 1 ml. Dziecko o wadze 10 kg potrzebuje jednorazowo 150 mg leku – oznacza to 6,25 ml zawiesiny słabszej, ale zaledwie 1,5 ml preparatu stężonego. Pomyłka w odmierzeniu grozi podaniem dawki toksycznej. Do dozowania należy używać wyłącznie dołączonej strzykawki doustnej; zwykła łyżeczka kuchenna nie gwarantuje precyzji.

Objawy przedawkowania rozwijają się podstępnie i przebiegają etapowo:

• pierwsze 24 godziny: brak wyraźnych symptomów lub łagodne nudności, wymioty i bladość;
• 24–72 godziny: pozorna poprawa samopoczucia, mimo że we krwi gwałtownie rosną enzymy wątrobowe i może pojawić się ból pod prawym łukiem żebrowym;
• 72–96 godzin: szczyt uszkodzenia wątroby – rozwój żółtaczki, zaburzeń krzepnięcia krwi, encefalopatii i splątania.

Przy podejrzeniu przyjęcia dawki toksycznej należy natychmiast udać się na SOR. W ciągu pierwszych 1–2 godzin od zażycia skuteczne bywa podanie węgla aktywnego. Kluczowe jest oznaczenie stężenia paracetamolu we krwi (najwcześniej po 4 godzinach od spożycia).

Swoistą odtrutką jest acetylocysteina, która odbudowuje zasoby glutationu. Podana dożylnie w ciągu pierwszych 8 godzin ogranicza ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby do mniej niż 5 proc. Choć acetylocysteina wchodzi w skład popularnych leków wykrztuśnych, domowe preparaty nie zastąpią hospitalizacji – w szpitalu substancję tę dawkuje się według ścisłych procedur toksykologicznych.

Źródła:

1. PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3509295/
2. PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16820551/
3. PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3709007/
4. PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5765191/
5. PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2014937/
6. PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17537264/
7. PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5051204/
8. PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4913076/