Terapia nowotworów inspirowana... ściekami. Hamuje rozwój choroby

Wyniki tego pionierskiego projektu, zrealizowanego w ośrodkach medycznych na terenie prowincji Syczuan, Hubei oraz Szantung, opublikowano na łamach czasopisma naukowego Signal Transduction and Targeted Therapy.

Punktem wyjścia dla zespołu badawczego pod kierownictwem prof. Wanga Yongshenga z West China Hospital działającego przy Centrum Onkologii Uniwersytetu Syczuańskiego była klasyczna reakcja Fentona. W przemysłowym oczyszczaniu ścieków służy ona do neutralizacji zanieczyszczeń organicznych, a opiera się na reakcji żelaza z nadtlenkiem wodoru, w wyniku której powstają silnie reaktywne rodniki hydroksylowe. Są to wyjątkowo reaktywne formy tlenu (tzw. RFT lub ang. ROS – Reactive Oxygen Species).

Są to bardzo niestabilne cząsteczki powstałe z połączenia jednego atomu tlenu i jednego atomu wodoru, posiadające niesparowany elektron. To właśnie ten niesparowany elektron sprawia, że rodnik hydroksylowy "za wszelką cenę" dąży do odebrania elektronu innej cząsteczce w otoczeniu, co czyni go jednym z najsilniejszych znanych utleniaczy.

 Naukowcy postanowili przenieść ten mechanizm do medycyny i stworzyli eksperymentalny preparat CNSI-Fe. Nowa formuła łączy siarczan żelaza z nanokrystalicznym węglem – nośnikiem stosowanym dotychczas w chirurgii do wybarwiania węzłów chłonnych na czarno. W nowej roli cząsteczki węgla działają jak precyzyjny transporter, który wiąże żelazo i dostarcza je bezpośrednio do tkanki nowotworowej. 

Po wstrzyknięciu preparat wywołuje ferroptozę, czyli specyficzny rodzaj programowanej śmierci komórki zależny od żelaza, co doprowadza do gwałtownej oksydacji i uszkodzenia błon komórkowych nowotworu. Istotą tej metody jest jej wybiórczość: podczas gdy zdrowe tkanki dysponują sprawnymi mechanizmami antyoksydacyjnymi opartymi na przykład na glutationie, komórki nowotworowe mają osłabioną ochronę przed stresem oksydacyjnym, co czyni je niezwykle podatnymi na działanie leku. 

Skuteczność tego mechanizmu potwierdzono najpierw w badaniach przedklinicznych na zwierzętach, gdzie preparat hamował wzrost guzów w sześciu różnych modelach nowotworowych, obejmujących między innymi raka jelita grubego, trzustki i piersi.

W badaniu klinicznym I fazy wzięło udział 19 pacjentów z opornymi na leczenie nowotworami litymi, w tym z mięsakami oraz rakami głowy i szyi, trzustki, jajnika, piersi i sromu, a także z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Aż 16 spośród tych osób znajdowało się w IV stadium choroby z przerzutami, a wszyscy uczestnicy mieli za sobą co najmniej dwie bezskuteczne linie leczenia ogólnoustrojowego. Preparat podawano bezpośrednio do zmian nowotworowych pod kontrolą USG lub tomografii komputerowej, przy czym 12 pacjentów otrzymało jedną dawkę leku, a pozostałych 7 przyjęło dwie dawki.

Analiza rezultatów wykazała znaczącą różnicę między reakcją samych guzów a ogólnym stanem całego organizmu. Bezpośrednio w miejscu podania preparatu wskaźnik kontroli choroby osiągnął 84,2 proc., co oznacza zahamowanie postępu nowotworu u 16 z 19 pacjentów – w tym przypadku u dwóch osób doszło do zmniejszenia się guzów, a u 14 do stabilizacji ich stanu. Przełożyło się to na odsetek obiektywnych odpowiedzi na poziomie 10,5 procent. Gdy jednak oceniano całościową odpowiedź organizmu, uwzględniając również inne ogniska przerzutowe, wskaźnik kontroli choroby wyniósł 68,4 proc. (13 na 19 pacjentów, z czego u jednej osoby odnotowano redukcję guzów, a u 12 ich stabilizację), natomiast wskaźnik obiektywnych odpowiedzi spadł do 5,3 procent. Potwierdza to, że zmiany, do których bezpośrednio wstrzyknięto preparat, reagowały na leczenie wyraźnie lepiej niż pozostałe tkanki nowotworowe.

Pod względem bezpieczeństwa preparat wykazał obiecujący profil i nie wywołał ciężkiej toksyczności hematologicznej ani uszkodzeń wątroby czy nerek. Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból w miejscu wkłucia, który zgłosiło 89,5 proc. badanych. Ponadto u 52,6 proc. pacjentów zaobserwowano nadciśnienie tętnicze, a u 47 proc. wystąpiły objawy anemii oraz podwyższony poziom żelaza we krwi. Z powodu reakcji nadwrażliwości z badania wycofała się jedna osoba. Od strony operacyjnej ustalono, że gotowy preparat zachowuje stabilność przez 6 godzin od przygotowania, a po iniekcji stężenie żelaza w surowicy krwi osiąga swój szczytowy poziom już w ciągu 30 minut.

Mimo dobrych wyników naukowcy zachowują ostrożność. Lider projektu, prof. Wang Yongsheng, zaznaczył, że choć CNSI-Fe wykazał korzystny profil bezpieczeństwa oraz obiecującą aktywność przeciwnowotworową i jest skuteczny w leczeniu wrażliwych na ferroptozę nowotworów litych, to jednoramienna próba na tak małej grupie ma swoje ograniczenia. Podkreślił on potrzebę dalszej oceny w ramach wieloośrodkowych, randomizowanych badań fazy II i III. Obecnie w dziesięciu szpitalach w Chinach trwa już II faza testów, do której rekrutowanych jest 52 pacjentów, co pozwoli na dokładniejszą weryfikację skuteczności i bezpieczeństwa tej metody.

Źródła: interestingengineering.com, chosun.com