Badacze odkryli nową przyczynę parkinsona. "Głód żelaza" sprzyja neurodegeneracji

Choroba Parkinsona od dekad kojarzona jest z gromadzeniem żelaza w istocie czarnej, czyli obszarze mózgu szczególnie dotkniętym w tym schorzeniu. Wzrost sygnału żelaza w badaniach obrazowych (np. MRI) długo wzmacniał przekonanie, że nadmiar tego pierwiastka napędza neurodegenerację. W tle pojawiał się mechanizm stresu oksydacyjnego oraz koncepcja śmierci komórkowej zależnej od żelaza, w tym ferroptozy. Problem w tym, że coraz trudniej dopasować do tej układanki wyniki najnowszych obserwacji klinicznych.

Punktem zwrotnym okazały się doświadczenia z chelatacją żelaza, czyli próbą jego "wyłapania" i usunięcia z organizmu. W niektórych badaniach zastosowanie deferypronu, środka zdolnego przenikać do mózgu, nie tylko nie poprawiało stanu pacjentów, ale bywało związane z pogorszeniem objawów. Szczególnie dotyczyło to osób na wczesnym etapie choroby, jeszcze przed rozpoczęciem leczenia dopaminergicznego.

Gdyby to toksyczny nadmiar żelaza był głównym sprawcą zniszczeń, jego redukcja powinna przynosić ulgę. Tymczasem wygląda na to, że odebranie żelaza może zabierać neuronom coś, bez czego nie potrafią funkcjonować.

Stąd rosnące zainteresowanie hipotezą funkcjonalnego niedoboru żelaza. Brzmi paradoksalnie, bo w istocie czarnej żelaza jest dużo. Klucz tkwi jednak w tym, jaka część tej puli jest biologicznie użyteczna. W komórkach liczy się przede wszystkim żelazo dwuwartościowe (Fe2+), aktywna forma niezbędna do działania wielu enzymów, syntezy dopaminy oraz oddychania mitochondrialnego. Z kolei żelazo trójwartościowe (Fe3+) łatwiej "wpada w magazyn" - bywa wiązane w ferrytynie albo łączone z neuromelaniną. Jest wtedy względnie obojętne, ale jednocześnie niedostępne do procesów, które podtrzymują życie neuronów dopaminergicznych.

Właśnie dlatego sam sygnał z MRI może wprowadzać w błąd. Obrazowanie nie rozróżnia Fe2+ i Fe3+, nie pokazuje też, w jakich komórkach i w jakich przedziałach subkomórkowych żelazo się znajduje. W efekcie "więcej żelaza" na skanie może oznaczać nie tyle przeciążenie, ile sekwestrację - sytuację, w której pierwiastek jest "zatrzaśnięty" w nieużytecznej formie. To mechanizm znany choćby z przewlekłego stanu zapalnego: tkanki mają żelazo, ale komórki i tak cierpią na jego deficyt.

Co mogłoby prowadzić do takiego "uwięzienia" żelaza w parkinsonie? Wśród rozważanych scenariuszy pojawiają się m.in. zaburzenia pracy lizosomów, które utrudniają uwalnianie żelaza do cytoplazmy, oraz przesunięcie żelaza do komórek glejowych zamiast do neuronów dopaminergicznych. W praktyce może to tworzyć złudzenie nadmiaru, gdy tymczasem najbardziej narażone neurony doświadczają czegoś w rodzaju metabolicznego głodu.

To nie jest zupełnie nowe myślenie. W historii leczenia parkinsona od początku przewijał się wątek biochemii dopaminy. Wiadomo, że kluczowy enzym rozpoczynający jej syntezę - hydroksylaza tyrozynowa - wymaga żelaza. Wczesne badania biochemiczne pokazywały, że żelazo potrafi silnie stymulować aktywność tego enzymu. Nic więc dziwnego, że w latach 80. pojawiały się próby suplementacji żelaza u pacjentów. Opisywano nawet poprawę objawów oraz możliwość zmniejszenia dawek leków dopaminergicznych, choć ówczesne prace nie spełniały standardów współczesnych badań klinicznych.

Dodatkowe wsparcie dla hipotezy "braku dostępnego żelaza" przynoszą obserwacje z innych chorób i modeli. Zaburzenia takie jak manganizm potrafią naśladować objawy parkinsonowskie i jednocześnie rozregulowywać gospodarkę żelazem, obniżając aktywność enzymów zależnych od tego pierwiastka.

W grupie chorób określanych jako NBIA (neurodegeneration with brain iron accumulation) także widać jednocześnie odkładanie żelaza i problemy z jego wykorzystaniem, a w konsekwencji dysfunkcję układu dopaminergicznego. Są też dane eksperymentalne: w modelach zwierzęcych usunięcie receptora transferryny w neuronach dopaminergicznych prowadzi do niedoboru żelaza, utraty neuronów i zaburzeń ruchowych przypominających parkinsona. Z kolei badania populacyjne sugerują związek anemii lub niedawnego oddania krwi z wyższym ryzykiem rozwoju choroby - choć takie dane nie dowodzą przyczynowości.

Zebrane dowody kwestionują pogląd, że przeciążenie żelazem jest głównym czynnikiem napędzającym chorobę Parkinsona. Wiele obserwacji lepiej wyjaśnia model funkcjonalnego niedoboru żelaza, w którym żelazo jest obecne, ale biologicznie niedostępne.

Taka perspektywa tłumaczy, dlaczego chelatacja żelaza może pogarszać objawy oraz sugeruje, że dalszych badań może wymagać przywracanie biodostępności żelaza (z uwzględnieniem stadium choroby i wcześniejszego leczenia dopaminergicznego), zamiast bezrefleksyjnego usuwania żelaza.

Marta Słupska, dziennikarka Wirtualnej Polski

Źródło: news-medical.net