Toczeń - przyczyny, objawy, metody rozpoznania i leczenia

Toczeń to tajemnicza choroba, której objawy trudno zauważyć. Choroba ta jest bowiem wielkim mistyfikatorem, umiejącym imitować inne schorzenia. W związku z tym może zostać zdiagnozowany i właściwie leczony z opóźnieniem. Warto wiedzieć, jakie mogą być pierwsze jego objawy, bo im wcześniej wykryjemy problem, tym łatwiej będzie go wyleczyć.

1. Czym jest toczeń?

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE – systemic lupus erythematosus), inaczej toczeń trzewny, jest to przewlekła choroba autoimmunologiczna. Rozwija się w wyniku patologii dotyczącej układu odpornościowego, prowadzącej do przewlekłego stanu zapalnego w organizmie.

Większości z nas toczeń może kojarzyć się z jednym z amerykańskich seriali telewizyjnych, w którym zespół lekarzy niemal w każdym odcinku podejrzewa tę chorobę. Jest to całkiem uzasadnione, ponieważ toczeń może przybierać różne formy, przez co trudno go zdiagnozować. Toczeń to choroba autoimmunologiczna - oznacza to, że układ odpornościowy kieruje swoją reakcję obronną w stronę własnych tkanek i narządów, stopniowo je uszkadzając. Proces ten może doprowadzić do szeregu niewydolności i uszkodzić m.in. nerki, skórę, stawy, mózg, serce czy komórki krwi.

Zobacz film: "Niepokojące zmiany skórne"

Choroba ta w Europie występuje u około 1 na 2500 osób. Toczeń w odniesieniu do wieku osoby ma różne nazwy, np. toczeń dziecięcy, toczeń młodzieńcy, toczeń okresu dziecięcego.

Częstość występowania tocznia układowego w społeczeństwie szacuje się na 40-50 osób na każde 100 000. Co charakterystyczne, kobiety chorują 10-krotnie częściej na toczeń niż mężczyźni, a ponad połowa zachorowań na toczeń rumieniowaty występuje w stosunkowo młodym wieku, to znaczy między 16. a 55. rokiem życia.

2. Przyczyny rozwoju tocznia

Toczeń rumieniowaty jest chorobą autoagresywną, co oznacza, że układ immunologiczny nie jest w stanie rozróżnić substancji szkodliwej od zdrowej i w konsekwencji atakuje zdrowe komórki i tkanki, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego. Przyczyny autoagresji, leżącej u podstaw tocznia, nie są do końca poznane. Pod uwagę bierze się:

• czynnik genetyczny,
• czynnik hormonalny (świadczy o tym przewaga zachorowań wśród kobiet, w okresie rozrodczym),
• czynniki środowiskowe, jak np. przewlekłe zakażenia wirusami Epstaina Barr, czy retrowirusami, specyficzne warunki pracy, itp.,
• złożone zaburzenia immunologiczne np. obecność autoreaktywnych[limfocytów T.

Toczeń nie jest chorobą zakaźną. Może zostać wywołany przez różne czynniki, np. zaburzenia hormonalne, stres, czynniki środowiskowe (nadmierna ekspozycja na słońcu), zakażeniami wirusowymi, lekami, substancjami chemicznymi. TRU i objawy tocznia mogą być także chorobą dziedziczną.

Jest to choroba, która doprowadza do powstania stanów zapalnych w tkankach i narządach. Toczeń przechodzi się etapami, począwszy od zaostrzeń, czyli rzutów objawów tocznia, aż po prawie całkowite ich załagodzenie, czyli remisję. Tylko w bardzo ciężkich przypadkach toczeń może zagrażać życiu.

3. Rodzaje tocznia

Toczeń to szeroki zespół objawów, dlatego wyróżniono kilka jego rodzajów. Najczęściej obok tocznia rumieniowatego układowego diagnozuje się toczeń krążowy oraz neuropsychiatryczny.

3.1. Toczeń krążkowy

Przy wymienianiu objawów skórnych tocznia, należy wspomnieć o toczniu krążkowym, czyli odmianie ograniczonej do skóry, która sporadycznie może przejść w postać uogólnioną. Zmiany w układzie ruchu związane z toczniem dotyczą ponad 90 proc. chorych. Objawia się to głównie wędrującym bólem, dotyczącym głównie stawów kolanowych i rąk. Z reguły, nie dochodzi to destrukcji wspomnianych struktur (może dochodzić do zmian w kościach pod postacią osteoporozy] jako powikłania stosowanych w toczniu leków – glikokortykosteroidów).

U 50 proc. chorych z toczniem dochodzi do zajęcia nerek, co w konsekwencji może prowadzić do ich niewydolności. U części chorych dochodzi do zajęcia układu oddechowego. Może to nastąpić pod postacią zapaleń opłucnej, śródmiąższowych zapaleń płuc, włóknienia płuc, czy nadciśnienia płucnego.

Toczeń układowy zwiększa ryzyko rozwoju miażdżycy i choroby wieńcowej. Ryzyko to może być nawet 50-krotnie większe u kobiet w okolicach 40. i 50. roku życia. Dodatkowo z układu naczyniowego może dochodzić do zapaleń mięśnia sercowego, zapaleń osierdzia czy zmian w zastawkach serca.

3.2. Toczeń neuropsychiatryczny

Jeżeli dojdzie do zajęcia układu nerwowego, a dzieję się tak nawet w 80 proc., to mówimy wówczas o toczniu neuropsychiatrycznym. Toczeń neuropsychiatryczny może się objawiać w bardzo różny sposób, od bólów głowy, poprzez drgawki po objawy psychotyczne czy stany depresyjno maniakalne.

Rzadziej występują objawy tocznia ze strony układu pokarmowego, pod postacią bólów brzucha, nudności, wymiotów, powiększenia wątroby oraz dotyczące powiększenia węzłów chłonnych czy śledziony, czyli hematologicznych.

4. Objawy tocznia

Toczeń może rozwijać się nawet kilka lat. Przewlekłe zmęczenie i złe samopoczucie to jedne z pierwszych objawów choroby. Głównie u dzieci zdarza się, że dodatkowo może występować gorączka, utrata wagi i brak apetytu. Częstymi objawami tocznia jest również nadwrażliwość na światło. Na ciele wystawionym na słońce pojawia się wtedy wysypka i owrzodzenie. Najczęściej wysypka pojawia się na twarzy, układa się w kształcie motyla, obejmując nos i policzki. Toczniowi może niekiedy towarzyszyć wypadanie włosów.

Są to bardzo niespecyficzne objawy, które można połączyć tak naprawdę ze wszystkim - stresem, przeziębieniem, etc.

Chorzy na toczeń rumieniowaty w 60% mają zmiany skórne (zwłaszcza po ekspozycji na promieniowanie słoneczne) w postaci rumienia) na twarzy w kształcie zbliżonym do motyla. Zaczerwienienie w przypadku tocznia, może także pojawić się na innych, odsłoniętych częściach ciała. Dodatkowo, objawem tocznia może być łysienie oraz osłabienie kondycji włosów.

Objawy tocznia możemy podzielić na ogólne i wynikające z zajęcia poszczególnych narządów. Toczeń przebiega z zajęciem wielu tkanek i narządów, takich jak: skóra, stawy, nerki, układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy, ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy. Choroba przebiega bardzo różnie, w zależności od tego, w jakim stopniu i które narządy zostały zajęte.

4.1. Objawy ogólne u chorych na toczeń rumieniowaty

Objawami ogólnymi często występującymi u chorych na toczeń rumieniowaty układowy są:

• stany podgorączkowe lub gorączka
• zmęczenie
• uczucie ogólnego rozbicia
• spadek masy ciała
• bóle mięśniowo-stawowe

Są to objawy nieswoiste, tzn. mogą występować w przebiegu wielu innych chorób lub też wskazują na zaostrzenie tocznia. Początek choroby może być nagły, z dramatycznie przebiegającymi objawami, lub powolny, z objawami ze strony układu ruchu, objawami hematologicznymi na długo wyprzedzającymi objawy narządowe.

Pewne objawy tocznia chory może wychwycić sam. Są to:

• rumień na twarzy w kształcie motyla
• nadwrażliwość na światło (wysypka po opalaniu))
• owrzodzenia śluzówek jamy ustnej
• ból i obrzęk stawów

Do rozpoznania niezbędne jest spełnienie 4 z 11 opracowanych kryteriów klasyfikacyjnych tocznia.

4.2. Szczegółowe objawy tocznia

Toczeń rumieniowaty widać przede wszystkim na twarzy. Charakterystyczny rumień w kształcie motyla pojawia się po ekspozycji na słońce u około 60 proc. osób w okresach aktywności choroby. Ma formę płaskiego lub lekko wypukłego zaczerwienienia skóry na policzkach i grzbiecie nosa. Nie wykracza poza fałdy nosowo-wargowe.

Może też wystąpić na czole, w okolicy oczu, na szyi i dekolcie. Gdy aktywność choroby się zmniejsza, rumień zanika. Niekiedy obserwujemy rozsiane zmiany skórne o charakterze zmian obrączkowatych, grudkowych, łuszczycopodobnych, najczęściej na karku, dekolcie, górnej części pleców, ramionach, przedramionach i dłoniach.

Bardzo charakterystyczną postacią zmian skórnych w toczniu jest rumień krążkowy, występujący u 20 proc. chorych. Zmiany występują na skórze owłosionej głowy, twarzy, karku, uszach, ramionach. Mają postać okrągłych lub owalnych zmian rumieniowych, z warstwą łuszczącego się naskórka i obwodowym przebarwieniem (hiperpigmentacja). Rumień krążkowy pozostawia blizny, odbarwienia i zaniki skóry.

W aktywnej chorobie często pojawiają się też nadżerki błony śluzowej jamy ustnej i nosa, najczęściej niebolesne; ważne jest, żeby pokazać je lekarzowi, bo to może (ale nie musi) być jednym z objawów tocznia.

Charakterystyczne jest także łysienie, nasilające się w czasie zaostrzenia choroby. Pojawia się też tzw. siność siatkowata, która ma postać czerwononiebieskich plam na skórze układających się siateczkowato. Najlepiej widoczne są na kończynach. Zmiany mają charakter naczyniowy. Pod wpływem zimna i stresu zmiany skórne stają się wyraźniejsze i ciemniejsze.

Oprócz tego toczeń charakteryzują bóle mięśni i stawów, a także zanik mięśni i osłabienie ogólnej siły fizycznej. Problemy ze stawami mogą przerodzić się w poważniejsze schorzenia. Najcięższą postacią osteoporozy obserwowanej w przebiegu tocznia jest tzw. osteoporoza posteroidowa będąca konsekwencją stosowanych steroidów. Nawet z pozoru niewielka dawka encortonu – 5 mg dziennie, stosowana przez kilka miesięcy powoduje ubytek masy kości i zwiększa ryzyko złamań. Dlatego tak ważna jest profilaktyka i odpowiednio wczesne rozpoczęcie leczenia zmniejszającego ryzyko złamań kości.

4.3. Objaw Raynauda

U około połowy dotkniętych toczniem rumieniowatym występuje tak zwany objaw Raynauda. Polega on na napadowym skurczu tętnic dystalnych części dłoni, palców i w konsekwencji ich zblednięcia i oziębienia.

Może to nastąpić na skutek niskiej temperatury otoczenia, pod wpływem emocji czy nawet bez uchwytnej przyczyny. Pod wpływem niskiej temperatury palce rąk, rzadziej stóp, stają się białe jak papier lub sinoniebieskie.

5. Objawy tocznia ze strony innych narządów

Toczeń to choroba, która atakuje własne tkanki w obrębie całego organizmu. Dlatego tak trudno ją zdiagnozować. Objawy tocznia mogą dotyczyć poszczególnych części ciała i mogą być mylące dla lekarzy.

5.1. Objawy ze strony nerek

Toczniowe zapalenie nerek występuje u 50 proc. pacjentów. Pierwszym objawem, niestety nieodczuwalnym przez pacjenta, jest białkomocz (obecność białka w badaniu moczu). W moczu stwierdza się obecność wałeczków z krwinek czerwonych, hemoglobiny, wałeczków ziarnistych, cewkowych i mieszanych. Nasilony białkomocz powoduje tzw. zespół nerczycowy.

Utrata białka z moczem prowadzi do niedoboru białka w organizmie i obrzęków, początkowo wokół oczu, następnie uogólnionych. Toczniowe zapalenie nerek może przebiegać z objawami niewydolności nerek, niekiedy nieodwracalnej, wymagającej dializoterapii (pracę nerek zastępuje dializator – "sztuczna nerka"). Ocena stopnia zaawansowania zmian w nerkach, od której zależeć będzie terapia, dokonywana jest na podstawie biopsji.

5.2. Objawy płucne

Najczęstszą postacią zajęcia układu oddechowego jest zapalenie opłucnej (błona surowicza otaczająca płuca), które występuje u 30-50 proc. chorych. Objawami mogą być: duszność, osłabienie, suchy kaszel. Toczniowe zapalenie płuc występuje rzadko, ale może mieć ciężki przebieg, z:

• wysoką temperaturą
• dusznością
• kaszlem
• czasami krwiopluciem

Objawy te wymagają wykluczenia zapalenia płuc spowodowanego przez zakażenie. Toczeń może też powodować włóknienie płuc, co należy brać pod uwagę, jeśli pojawią się suchy kaszel i duszność po wysiłku fizycznym.

5.3. Objawy ze strony układu krążenia

Toczeń jest przyczyną zwiększonego ryzyka choroby niedokrwiennej serca i zawału serca, także u osób młodych. Powodem jest przyspieszony rozwój miażdżycy. Powikłania miażdżycowe są obecnie główną przyczyną zgonów chorych. W toczniu może występować zapalenie wsierdzia (błona łącznotkankowa – najbardziej wewnętrzna warstwa ściany serca, mięśnia sercowego i osierdzia, czyli podwójnej błony łącznotkankowej otaczającej mięsień sercowy). Objawami są:

• gorączka
• przyspieszenie czynności serca
• ból za mostkiem
• zaburzenia rytmu serca
• niewydolność krążenia
• Zapalenie naczyń ścian tętnic lub żył

Wprzebiegu tocznia wynika z zaburzeń autoimmunologicznych. Jest częstsze w chorobie o wysokiej aktywności. Objawy zależą od tego, które naczynie jest zajęte i wynikają z zaburzenia ukrwienia zaopatrywanego przez nie miejsca. Zapalenie naczyń może powodować m.in. owrzodzenia skóry, martwicę palców, a także zawał serca czy krwawienie do mózgu.

5.4. Toczeń a układ pokarmowy

W toczniu może wystąpić wiele dolegliwości brzusznych. Najczęściej są to:

• zgaga
• niespecyficzne bóle brzucha, często związane z przyjmowanymi lekami (niesteroidowe leki przeciwzapalne, które zwiększają ryzyko choroby wrzodowej i krwawienia do przewodu pokarmowego)
• zaburzenia połykania.

Rzadko obserwowane są groźne powikłania. Silny ból brzucha, smolisty stolec, wymioty, biegunka lub zażółcenie skóry wymagają natychmiastowej konsultacji lekarskiej, ponieważ mogą być objawami bardzo groźnych powikłań.

5.5. Objawy ze strony układu nerwowego

Różnorodne objawy neurologiczne i psychiczne (neuropsychiatrycznej postaci tocznia). Najczęściej to:

• łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (jak uwaga, pamięć, rozumowanie, planowanie)
• zaburzenia nastroju (np. przygnębienie, apatia czy poirytowanie, depresja)
• bóle głowy
• lęki

Rzadziej zdarzają się:

• niedowłady (np. niedowład nerwu strzałkowego objawiający się opadaniem stopy)
• porażenie nerwu twarzowego
• zaburzenia czucia
• drgawki
• psychozy

5.6. Objawy hematologiczne

W obrazie krwi obwodowej występują często. Są to: leukopenia (za niski poziom białych krwinek), małopłytkowość (za niski poziom płytek krwi), niedokrwistość (za niski poziom hemoglobiny). Może występować także okresowe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, co jest związane z toczącym się aktywnym procesem autoimmumologicznym.

5.7. Objawy tocznia ze strony narządu wzroku

Najczęstszym objawem tocznia ze strony narządu wzroku jest uczucie suchości oczu lub ciała obcego pod powiekami, związane z tzw. zespołem suchości (zespół Sjögrena). Zaburzenia widzenia mogą się zdarzyć po niektórych lekach, np. hydroksychlorochinie (tzw. retinopatia) czy długotrwale zażywanych steroidach (zaćma, jaskra), dlatego u osób przyjmujących te leki wskazana jest regularna kontrola okulistyczna.

6. Jak rozpoznać toczeń?

W rozpoznawaniu tocznia rumieniowatego układowego, jak w każdej chorobie reumatologicznej, pomocne mogą być analizy laboratoryjne.

Mowa tu o ogólnych wykładnikach zapalenia w postaci wzrostu OB (odczyn Biernackiego) czy CRP (C reactive protein). Dodatkowo może wystąpić także niedokrwistość, czyli niedobór czerwonych krwinek oraz związanej z nimi hemoglobiny przenoszącej tlen z płuc do tkanek).

W diagnostyce chorób autoimmunologicznych niezwykle ważne jest także wykrywanie autoprzeciwciał – czyli przeciwciał (cząsteczki, tworzone do walki z wszelkiego rodzaju patogenami czy substancjami obcymi dla organizmu) skierowanych przeciwko własnym tkankom.

W przypadku tocznia, są to tak zwane przeciwciała antyfosfolipidowe (APLA) i przeciwjądrowe (ANA), w tym szczególnie ważne anty- ds DNA i anty- Sm. Wspomniane dwa ostatnie przeciwciała są szczególnie ważne, gdyż są one wysoce swoiste, czyli mówiąc inaczej typowe głównie dla tej choroby.

6.1. Diagnostyka tocznia według ACR

Aby przyspieszyć diagnostykę tocznia, Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ACR - American College of Reumatology) stworzyło listę kryteriów, czyli najczęściej występujących jego objawów, które pomagają w rozpoznaniu choroby, są to:

• rumień w kształcie motyla (głównie na twarzy),
• nadwrażliwość na światło,
• rumień krążkowy (łuszcząca się skóra),
• owrzodzenie błon śluzowych (jama ustna i nos),
• zapalenie opłucnej,
• zapalenie stawów, przynajmniej dwóch, charakteryzujące się bolesnością oraz obrzękiem,
• zajęcie nerek,
• zmiany w układzie nerwowym (drgawki, zaburzenia psychiczne, po wykluczeniu innych przyczyn),
• bóle głowy, problemy z koncentracją),
• zaburzenia komórek krwi (leukopenia),
• zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, zaburzenia liczby leukocytów - białych krwinek - czy płytek krwi biorących udział w zatrzymywaniu krwawień),
• zaburzenia immunologiczne (występowanie m.in. omawianych wyżej przeciwciał, z wyjątkiem przeciwjądrowych tworzących następne kryterium),
• obecność przeciwciał przeciwjądrowych ANA.

Aby móc zdiagnozować toczeń, pacjent musi zgłosić przynajmniej 4 z wymienionych wyżej objawów.

7. Jak leczyć toczeń rumieniowaty?

W tej chwili na rynku nie ma dostępnego skutecznego leku na toczeń rumieniowaty. Niektóre leki pozwalają zapobiegać powikłaniom związanym z toczniem, np. trwałych uszkodzeń komórek. Głównym objawem choroby jest stan zapalany, dlatego konieczne jest jego zwalczenie. W tym celu używa się leków, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki przeciwmalaryczne lub kortykosteroidy.

Choroba leczona we wczesnym etapie wchodzi w okres remisji i a objawy tocznia zostają złagodzone. Chory jednak zostaje pod kontrolą lekarską, najlepiej reumatologa. Ponieważ jest to choroba przewlekła, zalecane są stałe kontrole lekarskie i obserwowanie objawów.

Współczynnik przeżycia 10 lat wynosi ponad 85 proc., jednakże zajęcie przez toczeń mózgu, płuc, serca lub nerek znacznie pogarsza rokowania.

Osobom chorującym na toczeń zaleca się:

• odpoczynek, regenerację;
• unikanie stresu;
• unikanie silnego światła słonecznego;
• wykonywanie aktywności fizycznych;
• przestrzeganie zasad higieny;
• wykonywanie szczepień ochronnych;
• zdrowy tryb życia;

7.1. Toczeń a ciąża

Kobiety chorujące na toczeń mogą zajść w ciąże. Jednak wymagana jest przy tym opieka lekarza, który ustali odpowiedni moment do zajścia w ciąże. Specjalista zdecyduje czy w danym momencie organizm jest gotowy na dziecko oraz dostosuje leczenie do ciąży. Należy jednak pamiętać, że ciąża może doprowadzić do zaostrzenia choroby.

8. Dwie historie choroby

8.1. Toczeń u 26-letniej kobiety

Od kilku miesięcy czuła się osłabiona, miała stany podgorączkowe do 37.5˚C, dreszcze, schudła 4 kilogramy. Wyjechała na egzotyczne wakacje, żeby się wygrzać i naładować baterie. Twierdziła, że to tylko zwykłe zmęczenie. Jednak okazało się, że po raz pierwszy źle znosi słońce. Po opalaniu pojawiła się wysypka na skórze, rumień na policzkach, suchość spojówek, a w jamie ustnej nadżerki.

To pewnie zmiana wody albo chlorowany basen - tak próbowała to sobie wytłumaczyć. Po powrocie do domu rumień na twarzy nie zniknął, wręcz przeciwnie, stał się sinoczerwony. Pojawił się też nowy objaw - włosy zaczęły wypadać jej niemal garściami. Kilka dni później obudziła się z silnymi bólami stawów. Bolały nadgarstki, ręce, barki, kolana. Wyczuła też powiększony węzeł chłonny pod pachą.

Osłabienie było coraz większe, więc poszła do lekarza. Skierowano ją na podstawowe badania kontrolne, które wyszły prawie dobrze. Jedynie poziom białych krwinek był zbyt niski. Dostała skierowanie do reumatologa, gdzie wykonano jej kolejne badania, tym razem dokładniejsze

Wykazały one obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Rozpoznanie – toczeń rumieniowaty układowy. Okazało się, że leczenie nie wymaga sterydów, a przebieg choroby jest raczej łagodny. Wystarczył Arechin.

Po 2 miesiącach leczenia poczuła się dobrze, objawy ustąpiły. Żyje prawie jak przed chorobą. Unika słońca, wie, że nie wolno jej przyjmować doustnej antykoncepcji, raz dziennie wieczorem przyjmuje tabletkę.

8.2. Toczeń u 35-letniej kobiety

Wcześniej nie chorowała. Od 2 miesięcy zauważała obrzęki wokół kostek, nasilające się przy chodzeniu. Od kilku dni budziła się też z opuchniętymi powiekami, obrzękami rąk. Musiała nawet przeciąć obrączkę, bo nie dała rady zdjąć jej z palca. Pojawiły się napady duszności.

Poszła do lekarza, gdzie zlecono jej podstawowe badania. Na ich podstawie stwierdzono niedokrwistość. Hemoglobina przy normie 12.5 tylko 8.2, jednak żelazo było prawidłowe. Zdjęcie klatki piersiowej wykazało płyn w opłucnej.

Kobieta dostała skierowanie do reumatologa, tam przeprowadzono dalsze badania, które wykazały białko w moczu, nieprawidłowy osad moczu, dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i dsDNA. Czekała ją kolejna konsultacja, tym razem u nefrologa. Specjalista zlecił biopsję nerki.

Postawiono rozpoznanie – toczeń rumieniowaty układowy z zajęciem nerek typ IV. Oznaczało to nieodwracalne uszkodzenie nerek prowadzące do ich niewydolności. Zalecono jej takie działania jak zmiana trybu życia, dieta, stała opieka reumatologiczna, nefrologiczna, poważne leczenie immunosupresyjne we wlewach dożylnych, sterydy. W przyszłości być może konieczność dializ i przeszczepu nerki.

Obie historie opisują jedną chorobę. Toczeń rumieniowaty układowy w różnych odsłonach. Ten drugi przypadek znacznie rzadszy. Postaci tocznia jest wiele i tak naprawdę każdy pacjent choruje inaczej.

Skorzystaj z usług medycznych bez kolejek. Umów wizytę u specjalisty z e-receptą i e-zwolnieniem lub badanie na abcZdrowie Znajdź lekarza.