Dewastują wątrobę. Naukowcy wskazali winowajcę stłuszczenia i starzenia narządu

Starzejące się komórki, nazywane potocznie "komórkami zombie", od lat budzą zainteresowanie naukowców. Nie obumierają wtedy, gdy powinny, lecz pozostają w tkankach i nadal wpływają na otoczenie. Zamiast wspierać regenerację, podtrzymują przewlekły stan zapalny i przyspieszają starzenie narządów. Jak opisuje "Nature Aging", właśnie taki mechanizm może odgrywać ważną rolę w rozwoju stłuszczenia wątroby.

Badacze z University of California – Los Angeles ustalili, że szczególnie istotne są tu makrofagi – komórki układu odpornościowego odpowiedzialne za "sprzątanie" tkanek z patogenów, zanieczyszczeń i obumarłych elementów. Do tej pory wydawało się, że trudno jednoznacznie wykazać ich wejście w stan senescencji, bo nawet zdrowe makrofagi mają niektóre cechy przypominające starzenie komórkowe.

To jednak udało się zmienić. Zespół z UCLA wskazał charakterystyczną sygnaturę molekularną takich komórek – obecność dwóch białek: p21 i TREM2. Ich współwystępowanie ma świadczyć o tym, że makrofag nie działa już prawidłowo, ale nadal podtrzymuje stan zapalny w otaczającej tkance.

– Komórki starzejące się są dość rzadkie, ale wyobraźmy je sobie jak zepsuty samochód na autostradzie 405 – powiedział dr Anthony Covarrubias z UCLA, współautor badania. –Jeden stojący w korku samochód może zablokować ruch na wiele kilometrów. Teraz wyobraźmy sobie pięć lub dziesięć takich komórek, które powoli się kumulują. Właśnie to te komórki robią z tkanką: nawet niewielka ich liczba powoduje ogromne zakłócenia.

W doświadczeniach na myszach naukowcy zauważyli, że odsetek starzejących się makrofagów w wątrobie rośnie bardzo wyraźnie z wiekiem. U młodych zwierząt stanowiły one około 5 proc. populacji tych komórek, natomiast u starszych już 60–80 proc. Taki wzrost miał związek z nasileniem przewlekłego zapalenia wątroby obserwowanego podczas starzenia.

Na tym jednak nie koniec. Badacze ustalili, że proces ten może być dodatkowo napędzany przez nadmiar cholesterolu. Kiedy zdrowe makrofagi wystawiono w warunkach laboratoryjnych na wysokie stężenie cholesterolu LDL, zaczęły wykazywać cechy charakterystyczne dla komórek starzejących się: przestały się dzielić, wydzielały białka prozapalne i uzyskały sygnaturę p21-TREM2.

- Fizjologicznie makrofagi mogą zarządzać metabolizmem cholesterolu – powiedział Ivan Salladay-Perez, pierwszy autor publikacji i doktorant w laboratorium Covarrubiasa. - Ale w stanie przewlekłym jest to patologia. A jeśli przyjrzeć się stłuszczeniu wątroby, które jest spowodowane przekarmieniem i zbyt wysokim poziomem cholesterolu we krwi, to ten nadmiar cholesterolu wydaje się być głównym czynnikiem napędzającym populację starzejących się makrofagów.

Aby sprawdzić, czy eliminacja takich makrofagów może przynieść korzyści, badacze zastosowali u myszy lek ABT-263, który selektywnie wywołuje śmierć starzejących się komórek. Zwierzęta były karmione dietą wysokotłuszczową i bogatą w cholesterol, która miała odzwierciedlać metaboliczną chorobę wątroby u ludzi.

Efekty były bardzo wyraźne. Leczenie doprowadziło do zmniejszenia masy wątroby z około 7 proc. masy ciała do poziomu uznawanego za prawidłowy, czyli 4–5 proc. Jednocześnie masa całkowita ciała spadła średnio z 40 do około 30 gramów. Wątroby leczonych myszy były też mniejsze i miały zdrowszy, czerwony kolor, podczas gdy u nieleczonych zwierząt pozostawały powiększone i żółtawe z powodu stłuszczenia. Co istotne, poprawę uzyskano bez zmiany diety.

– Eliminacja starzejących się komórek nie tylko spowalnia stłuszczenie wątroby, ale wręcz je odwraca – wskazał Salladay-Perez.

Zespół przeanalizował również publicznie dostępne dane genomiczne z biopsji ludzkiej wątroby. Okazało się, że sygnatura starzejących się makrofagów była znacznie silniej zaznaczona w chorych wątrobach niż w zdrowych. To sugeruje, że mechanizm opisany u myszy może mieć znaczenie także w przewlekłych chorobach wątroby u ludzi.

Zdaniem autorów ma to szczególne znaczenie w kontekście rosnącej skali problemu. W samym Los Angeles stłuszczenie wątroby dotyczy 30–40 proc. mieszkańców, a w niektórych społecznościach odsetek ten jest jeszcze wyższy. Choroba długo rozwija się bezobjawowo, a możliwości jej wczesnego wykrywania i leczenia wciąż są ograniczone.

– To ogromny kryzys zdrowia publicznego w toku – zaznaczył dr Covarrubias. –Obserwujemy stłuszczenie wątroby u coraz młodszych osób. Dlatego bardzo cieszymy się, że możemy poczynić postępy w zrozumieniu przyczyn tej choroby i zidentyfikowaniu typów komórek, które moglibyśmy zwalczać.

Choć ABT-263 zadziałał u myszy, nie nadaje się obecnie do stosowania u ludzi ze względu na toksyczność. Naukowcy zapowiadają więc dalsze poszukiwania związków, które pozwolą bezpiecznie i selektywnie usuwać starzejące się makrofagi.

Badacze sprawdzają też, czy podobny mechanizm nie uczestniczy w rozwoju innych chorób związanych z wiekiem, takich jak nowotwory czy schorzenia neurodegeneracyjne. W centrum zainteresowania znajduje się m.in. mikroglej, czyli odpowiednik makrofagów w ośrodkowym układzie nerwowym, który może odgrywać rolę w chorobie Alzheimera.

– Jeśli naprawdę zrozumiemy podstawowe mechanizmy napędzające stan zapalny wraz z wiekiem, będziemy mogli wykorzystać te same mechanizmy w leczeniu nie tylko stłuszczenia wątroby, ale także miażdżycy, choroby Alzheimera i nowotworów – powiedział Salladay-Perez. – Wszystko sprowadza się do zrozumienia, jak te komórki w ogóle powstają.

Źródło: PAP