Odkryli "metaboliczny hamulec". Blokuje spalanie tłuszczu

Badacze poszukiwali wariantów genetycznych związanych ze stosunkiem triglicerydów do cholesterolu HDL. Wysoka wartość tego wskaźnika jest związana z większym ryzykiem zaburzeń metabolicznych. W ten sposób uwagę naukowców zwrócił gen FNIP1.

Zmiany w FNIP1 są niezwykle rzadkie. W analizowanej populacji wariant występował u mniej więcej jednej na 7 tys. osób. Mutacje prowadzące do powstania skróconego, nieprawidłowo działającego białka stwierdzono u zaledwie 155 uczestników.

Mimo niewielkiej liczebności tej grupy różnice były znaczące. Osoby z mutacjami miały o około 60 proc. niższe szanse występowania chorób kardiometabolicznych. Gen FNIP1 odpowiada za produkcję białka oddziałującego z folikuliną. Mechanizm ten uczestniczy w regulowaniu zużycia energii przez komórki, wpływając na funkcjonowanie mitochondriów.

Kiedy działanie FNIP1 zostaje częściowo ograniczone, metaboliczny "hamulec" może zostać poluzowany. Organizm zaczyna wówczas intensywniej wykorzystywać energię. - Osoby te zużywają, magazynują i wykorzystują energię w większym stopniu niż ludzie bez tych mutacji i właśnie to stanowi czynnik ochronny - tłumaczy genetyk Luca Lotta z Regeneron Pharmaceuticals, współkierujący badaniem.

Hipotezę sprawdzono również eksperymentalnie. Ograniczenie aktywności FNIP1 w ludzkich komórkach wątroby prowadziło do aktywacji genów uczestniczących w spalaniu tłuszczu. Podobne obserwacje poczyniono podczas eksperymentów na myszach. Manipulowanie zbliżonym szlakiem metabolicznym chroniło zwierzęta otrzymujące dietę bogatą w tłuszcz i fruktozę przed przyrostem tkanki tłuszczowej.

Jednocześnie poprawiała się ich wrażliwość na insulinę, a w wątrobie gromadziło się mniej tłuszczu i obserwowano mniejsze uszkodzenia tego narządu. Znaczenie może mieć również miejsce magazynowania tkanki tłuszczowej. Tłuszcz trzewny, gromadzący się wokół narządów, wiąże się z większym ryzykiem metabolicznym niż tkanka podskórna znajdująca się w okolicach bioder czy ud. U posiadaczy rzadkich wariantów FNIP1 zaobserwowano korzystniejszy rozkład tkanki tłuszczowej.

Naukowcy zwracają uwagę, że profil metaboliczny osób z zaburzonym działaniem FNIP1 wykazuje pewne podobieństwa do efektów obserwowanych podczas stosowania leków działających na szlak GLP-1, wykorzystywanych w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości.

Mechanizm jest jednak inny. Leki GLP-1 oddziałują przede wszystkim poprzez sygnalizację hormonalną, natomiast FNIP1 jest związany z podstawowymi procesami decydującymi o tym, czy energia zostanie wykorzystana, czy zmagazynowana. Z tego powodu gen może w przyszłości stać się potencjalnym celem nowych leków metabolicznych. Do takiego zastosowania pozostaje jednak daleka droga.

Najważniejsze pytanie dotyczy bezpieczeństwa. Nie wiadomo, czy farmakologiczne ograniczenie aktywności FNIP1 pozwoliłoby uzyskać takie same korzyści jak naturalna mutacja. Całkowite zaburzenie tego szlaku może bowiem prowadzić do poważnych konsekwencji.

Badacze podkreślają więc, że odkrycie nie oznacza powstania nowego leku na otyłość czy cukrzycę. Pokazuje natomiast mechanizm biologiczny, który może stać się punktem wyjścia do dalszych prac. - Te niezwykle rzadkie mutacje, które przez wiele tysiącleci mogły być niekorzystne, obecnie okazują się korzystne dla organizmu - ocenia Lotta.

W czasach, gdy dostęp do wysokoenergetycznej żywności był ograniczony, zdolność efektywnego magazynowania kalorii stanowiła przewagę. W dzisiejszych warunkach ta sama cecha może sprzyjać problemom metabolicznym. Rzadkie warianty FNIP1 pokazują natomiast, co może się wydarzyć, gdy naturalny mechanizm oszczędzania energii zostanie częściowo osłabiony.

Źródło: Nature