Naukowcy rozwiązali zagadkę szczepień na COVID. Wiadomo skąd zakrzepy

W pracy opublikowanej w "New England Journal of Medicine" naukowcy opisali, że kluczowe znaczenie ma nie tylko kontakt z adenowirusem (w szczepionce lub w trakcie naturalnej infekcji), ale także konkretna predyspozycja genetyczna i przypadkowa mutacja w komórce układu odpornościowego. Powikłanie znane jako zespół zakrzepowo-małopłytkowy (VITT) to stan, w którym dochodzi jednocześnie do:

• tworzenia zakrzepów w naczyniach krwionośnych,
• spadku liczby płytek krwi,
• aktywacji układu krzepnięcia przez nieprawidłowe przeciwciała.

Zjawisko było rzadkie, ale na tyle poważne, że stało się jednym z najbardziej zagadkowych problemów związanych ze szczepionkami adenowirusowymi.

Badacze wykazali, że istotną rolę może odgrywać adenowirusowe białko VII (pVII). Organizm wytwarza przeciwciała przeciwko temu białku, ponieważ traktuje je jako element wirusa, który trzeba zwalczyć. Problem polega na tym, że pVII jest strukturalnie podobne do fragmentu ludzkiego białka krwi o nazwie PF4 (płytkowy czynnik 4). W normalnych warunkach układ odpornościowy nie powinien go atakować.

Najbardziej przełomowe odkrycie dotyczy mechanizmu, w którym pojedyncza komórka produkująca przeciwciała może ulec mutacji w trakcie odpowiedzi immunologicznej. Naukowcy wskazali, że w ekstremalnie rzadkich przypadkach pojawia się mutacja K31E, która powoduje zmianę jednego aminokwasu w przeciwciele. Choć to drobna modyfikacja, ma dramatyczne skutki - przeciwciało przestaje rozpoznawać białko wirusa, a zaczyna wiązać się z PF4.

Kiedy przeciwciało przyłącza się do PF4, dochodzi do aktywacji płytek krwi, a w konsekwencji do powstawania zakrzepów i spadku liczby trombocytów. Co istotne, badacze wykryli mutację K31E w każdej analizowanej próbce przeciwciał pacjentów z VITT, co sugeruje, że jest ona warunkiem koniecznym do rozwoju tego powikłania.

W badaniu podkreślono również rolę wariantu genu przeciwciał o nazwie IGLV3-2102 lub IGLV3-2103. To dziedziczona cecha, którą może mieć nawet do 60 proc. populacji. Sama obecność tego wariantu nie oznacza jednak ryzyka zachorowania. Powikłanie nadal pozostaje ultrarzadkie, ponieważ musi dojść dodatkowo do wyjątkowo mało prawdopodobnej mutacji w konkretnej komórce odpornościowej.

Jednym z bardziej zaskakujących aspektów VITT było to, że wiele przypadków pojawiało się po pierwszej dawce szczepionki. Według autorów może to wynikać z faktu, że część osób miała już wcześniej niski poziom przeciwciał przeciw adenowirusowi, np. po wcześniejszych infekcjach. Podanie szczepionki mogło zadziałać jak "wzmocnienie" tej odpowiedzi immunologicznej.

Badacze nie ograniczyli się do analizy teoretycznej. Sekwencjonowali przeciwciała pacjentów, badali ich strukturę i zachowanie, a następnie stworzyli laboratoryjne wersje tych przeciwciał. Co ważne:

• przeciwciała z mutacją K31E wywoływały efekt zakrzepowy,
• "odwrócenie" mutacji usuwało zdolność do aktywowania płytek krwi.

Mechanizm potwierdzono również w modelu myszy "humanizowanej", co wzmocniło wiarygodność wniosków.

Odkrycie może otworzyć drogę do tworzenia nowych szczepionek adenowirusowych, które zachowają swoje zalety (np. stabilność i łatwiejszą logistykę dystrybucji), ale będą pozbawione elementów mogących w skrajnych przypadkach uruchomić błędną odpowiedź immunologiczną. Autorzy sugerują, że skoro udało się zidentyfikować konkretny komponent, możliwe będzie jego przeprojektowanie tak, aby nie prowokował reakcji prowadzącej do VITT.

Źródła: New England Journal of Medicine