Działa jak "koń trojański". Czy to następca Ozempiku?

Obecnie dostępne leki inkretynowe, czyli takie których działanie opiera się na naśladowaniu naturalnych sygnałów sytości i regulacji poziomu cukru we krwi (GLP-1/GIP), zrewolucjonizowały opiekę nad pacjentami z otyłością i cukrzycą typu 2. Mimo to naukowcy wciąż szukają sposobów na zwiększenie skuteczności tych terapii.

Jedną z możliwych strategii jest dodanie substancji poprawiających wrażliwość na insulinę, co pomaga w bardziej efektywnym transportowaniu glukozy z krwioobiegu do tkanek. Niestety, zamiast trafiać do konkretnych komórek, wiele z tych związków rozprzestrzenia się po całym organizmie, co może nasilać niepożądane skutki uboczne.

– Nasze kluczowe pytanie brzmiało: jak możemy wzmocnić działanie inkretyn bez tworzenia drugiego, ogólnoustrojowego źródła skutków ubocznych? – mówi kierownik badania Timo D. Müller, dyrektor Instytutu Cukrzycy i Otyłości w Helmholtz Munich, profesor na Uniwersytecie Ludwika i Maksymiliana w Monachium (LMU) oraz naukowiec z Niemieckiego Centrum Badań nad Cukrzycą (DZD).

Aby rozwiązać ten problem, Niemcy zaprojektowali coś, co nazywają "etykietą adresową z ładunkiem". Połączyli chemicznie znany preparat inkretynowy z innym lekiem – lanifibranorem, którego używa się m.in. w leczeniu niealkoholowego stłuszczenia wątroby. Lanifibranor jest agonistą receptorów PPAR, czyli peroksysomowych receptorów aktywowanych proliferatorami, które odgrywają kluczową rolę w regulacji metabolizmu lipidów i glukozy. Można je określić jako wewnętrzne przełączniki w komórkach, które dają sygnał do szybkiego spalania cukru i tłuszczu, zamiast odkładania ich w tkance tłuszczowej i w wątrobie. 

Część inkretynowa przyczepia się do receptorów GLP-1 lub GIP na powierzchni komórki, umożliwiając cząsteczce hybrydowej wniknięcie do jej wnętrza. Po wejściu do środka drugi składnik aktywuje receptory PPAR. Celem jest skoncentrowanie tych dodatkowych efektów metabolicznych wyłącznie w konkretnych komórkach, zamiast w całym organizmie.

Nowa cząsteczka działa jednocześnie na pięć różnych punktów uchwytu leku. Aktywuje dwa receptory na powierzchni komórki (GLP-1R i GIPR), a także uruchamia trzy "przełączniki" PPAR wewnątrz jądra komórkowego.

Prof. Müller porównuje ten proces do konia trojańskiego: składnik inkretynowy otwiera drzwi do komórki, podczas gdy "ładunek" staje się aktywny dopiero po wejściu do środka.

– Ogromną zaletą jest dawka – mówi Müller. – Ponieważ drugi składnik nie jest podawany oddzielnie i ogólnoustrojowo, lecz jest przenoszony razem z częścią inkretynową, można go zastosować w niższej dawce.

Zdaniem naukowców to celowane dostarczanie może zwiększyć skuteczność leku bez jednoczesnego nasilania skutków ubocznych wynikających z ekspozycji całego organizmu na substancję.

Terapia hybrydowa przyniosła znakomite rezultaty u myszy z otyłością.

– Zwierzęta jadły mniej i traciły więcej na wadze niż w przypadku leków GLP-1 bez ładunku – mówi dr Daniela Liśkiewicz, współautorka badania. – W przedstawionych bezpośrednich porównaniach efekt był momentami nawet silniejszy niż w przypadku leku zawierającego wyłącznie GLP-1 – podkreśla badaczka.

Wyniki osiągnięte przez Niemców sugerują, że kombinacja ta robi coś więcej niż tylko dodanie kolejnego mechanizmu działania. Wygląda na to, że wzmacnia ona aktywność samej inkretyny – przynajmniej w badaniach na zwierzętach. Efekty nie ograniczyły się do obniżenia masy ciała. Naukowcy zaobserwowali lepszą też kontrolę poziomu glukozy we krwi oraz oznaki, że działanie insuliny stało się bardziej efektywne. Mówiąc prościej: insulina lepiej radziła sobie z transportem glukozy z krwi do tkanek, podczas gdy wątroba uwalniała mniej glukozy do krwioobiegu.

Dane uzyskane podczas badań na myszach sugerują również potencjalne korzyści dla zdrowia serca i wątroby. Naukowcy podkreślają jednak, że są to wciąż badania przedkliniczne i nadal nie wiadomo, czy te same wyniki uda się powtórzyć u ludzi.

Źródło: scitechdaily.com