Inhibitory PARP - mechanizm działania, leki i wskazania

Inhibitory PARP to leki ukierunkowane molekularnie należące do inhibitorów polimerazy poli(ADP-rybozy), która jest obecna w komórkach ludzkiego organizmu i wspiera naprawę uszkodzeń DNA.

Polimerazy poli-ADP-rybozy to enzymy zaangażowane w podstawowe procesy życia komórki, takie jak utrzymywanie stabilności genomowej, naprawa uszkodzonego DNA oraz śmierć komórkowa.

Omawiane substancje - inhibitory PARP – są wykorzystywane w terapii celowanej w leczeniu różnych nowotworów dziedzicznych. Istotą ich aktywności, a zarazem celem ich wdrażania jest blokowanie mechanizmu naprawy DNA, co powoduje śmierć komórek nowotworowych.

Warto wiedzieć, że komórka nowotworowa to struktura, która wskutek mutacji, będących skutkiem tego, że systemy naprawy DNA nie funkcjonują prawidłowo, dzieli się w sposób niekontrolowany, jest też nieśmiertelna.

Jakie są główne wskazania do stosowania inhibitorów PARP? To zdecydowanie rak jajnika i rak piersi, także rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej. Jako pierwszy lek z grupy inhibitorów PARP w 2014 roku do terapii raka jajnika związanego z mutacją BRCA1/BRCA2 został zarejestrowany Olaparib.

W 2018 wskazania do jego stosowania zostały rozszerzone o przerzutowego raka piersi z mutacją BRCA1/BRCA2. Jakie są najnowsze badania i rozwijające się zastosowania inhibitorów PARP?

Obecnie prowadzone są testy kliniczne nad wykorzystywaniem inhibitorów PARP do terapii takich nowotworów jak rak macicy i rak szyjki macicy, rak trzustki, rak płuc, rak żołądka, rak prostaty, rak przełyku, rak nerek i rak pęcherza moczowego, guzy mózgu i nowotwory głowy i szyi.

Mechanizm działania inhibitorów PARP jest skomplikowany i bardzo podobny dla wszystkich leków z tej grupy, choć poszczególne preparaty różnią się kształtem cząsteczki. Wszystkie inhibitory PARP wpływają na naprawę DNA. Jak? Generalnie i w wielkim uproszczeniu substancje blokują centrum katalitycznego polimerazy poli(ADP-rybozy), co skutkuje śmiercią komórki nowotworowej. Efektem działania jest zahamowanie wzrostu guza.

Z zasady inhibitory PARP przyjmuje się w postaci tabletek lub kapsułek raz lub dwa razy dziennie, przy czym leki mogą być stosowane w monoterapii (jako pojedynczy lek) lub terapii skojarzonej, zarówno z innymi lekami, jak i metodami leczenia nowotworów, na przykład radioterapią.

Przykładowe inhibitory PARP to wspomniany olaparib (nazwa handlowa Lynparza), rucaparib (nazwa handlowa Rubraca) i niraparib (nazwa handlowa Zejula).

## Inhibitory PARP – skutki uboczne i przeciwwskazania do inhibitorów PARP

Ze stosowaniem inhibitorów PARP wiąże się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jakie mogą być skutki uboczne stosowania inhibitorów PARP? Najczęściej obserwuje się takie dolegliwości i zaburzenia jak biegunka, niestrawność, zmiana odczuwania smaku, nudności i wymioty, zaburzenia pracy wątroby i nerek, zawroty i bóle głowy, zmęczenie i duszność. Istnieje także zwiększone ryzyko zakażeń i krwawień.

Czy istnieją ograniczenia dotyczące stosowania inhibitorów PARP u określonych pacjentów? Tak. Przeciwwskazanie stanowi nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Nie należy też karmić piersią podczas leczenia oraz przez miesiąc od przyjęcia ostatniej dawki.

Brak danych dotyczących stosowania olaparybu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne oddziaływanie leku na rozród, w tym ciężkie działanie teratogenne i wpływ na przeżycie zarodków i płodów.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zarówno przed rozpoczęciem leczenia, w czasie jego trwania oraz miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leków muszą stosować dwie skuteczne, uzupełniające się metody antykoncepcji.

Jeśli chodzi o mężczyzn, którzy są leczeni przy pomocy inhibitorów PARP, ci podczas stosunków płciowych powinni stosować prezerwatywy. Ma to związek z tym, że nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity bądź inne substancje z grupy inhibitorów PARP przenikają do nasienia.