Leki przeciwwirusowe - rodzaje i działanie leków

Leki przeciwwirusowe to substancje, których zadaniem jest zwalczanie wirusów w organizmach ludzi. Ich działanie polega na blokowaniu wnikania wirusa do komórek, hamowaniu replikacji wirusa lub łagodzeniu objawów infekcji. W zależności od rodzaju patogenu, stosowane są różne leki, a ich skuteczność może być uzależniona od czasu rozpoczęcia terapii po zakażeniu.

Amantadyna i rimantydyna – lekarstwa na grypę hamują odsłanianie i uwalnianie genomu wirusa w komórce zakażonej, a tym samym hamują jego replikację. Obydwa działają tylko na wirusa grypy typu A. Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a wydalane są przez nerki w formie nieaktywnych metabolitów. Amantadyna stosowana jest również w leczeniu choroby Parkinsona. Jej działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego są wynikiem nasilenia przewodnictwa dopaminergicznego, a przejawiają się:

• utrudnieniem koncentracji,
• bezsennością,
• czasem nawet pojawieniem się halucynacji i drgawe.

Szczególną ostrożność należy zachować podając ten leki antygrypowe pacjentom z miażdżycą naczyń mózgowych i padaczką. Ze względu właśnie na niebezpieczne objawy niepożądane oraz szybkie wytwarzanie oporności, aktualnie, zarówno amantadyna jak i rimantydyna bardzo rzadko są stosowane.

Neuraminidaza jest glikoproteiną odpowiedzialną za uwalnianie wirionów potomnych z zakażonej komórki. Naturalnym substratem dla niej jest kwas sialowy.

Działanie leków

Poznanie struktury przestrzennej miejsca katalitycznego dla neuraminidazy w połączeniu ze stwierdzeniem, że analogi kwasu sialowego ograniczają jej aktywność – pozwoliły na stworzenie klinicznie aktywnych substancji przeciwwirusowych. Mechanizm działania inhibitorów neuraminidazy polega więc na hamowaniu uwalniania nowo replikowanych wirusów z zakażonych komórek, co zapobiega dalszemu szerzeniu się infekcji.

Oseltamiwir

Oseltamiwir jest najstarszym i najczęściej stosowane lekarstwo na grypę z grupy inhibitorów neuraminidazy. Powstał w wyniku modyfikacji cząsteczki kwasu sialowego przez dołączenie lipofilnego łańcucha bocznego, co umożliwiło jego stosowanie drogą doustną. Lek dostępny jest w postaci zawiesiny i kapsułek. Skuteczność leku uwarunkowana jest zmianą konformacyjną miejsca katalitycznego neuraminidazy – wykształceniem tzw. kieszeni wiążącej, a wiązanie oseltamiwiru do centrum katalitycznego odbywa się przez obrót przestrzenny reszty kwasu glutaminowego w pozycji 276 oraz wiązanie reszty argininy w pozycji 224.

Oseltamiwir jest prolekiem. Po podaniu doustnym i wchłonięciu w jelitach ulega aktywacji w wątrobie (tzw. efekt pierwszego przejścia) na skutek działania esteraz wątrobowych. Biodostępność oseltamiwiru wynosi około 80%. Lek wiąże się z białkami osocza w około 3%. Po podaniu doustnym pojawia się w surowicy po około 30 minutach, osiągając maksymalne stężenie po 3-4 godzinach. Jest wydalany przez nerki – stąd też konieczna jest modyfikacja dawek leku u chorych na niewydolność nerek, a nie zaleca się jego stosowania u osób z klirensem kreatyniny grypę w organizmie wynosi 6-10 godzin, u dzieci jest eliminowany szybciej.

Wśród objawów niepożądanych, jakie może powodować lekarstwo na grypę znajdują się:

• wymioty,
• biegunka,
• pokrzywka,
• obrzęk naczynioruchowy,
• zapalenie wątroby,
• zespół Stevensa- Johnsona.

Warto zwrócić uwagę na fakt, że producent antybiotyku na grypę wprowadził do ulotki dołączanej do preparatu – na podstawie doniesień porejestracyjnych – informację o możliwości pojawienia się objawów neuropsychiatrycznych. Objawy te - próby samobójcze, samouszkodzenia, drgawki, halucynacje, delirium, zaburzenia zachowania, obserwowane były u japońskich nastolatków leczonych lekiem. Nie udowodniono jednak jednoznacznie, że obserwowane objawy były skutkiem działania leku. Mogą one wynikać z przebiegu choroby (np. objawiającej się zapaleniem mózgu).
Oseltamiwir może przenikać do kobiecego pokarmu. Ze względu na brak odpowiednich badań należy stosować go w ciąży i okresie laktacji wyłącznie wówczas, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Zanamiwir

Zanamiwir jest bardziej niż oseltamiwir zbliżony budową chemiczną do naturalnego substratu neuraminidazy czyli kwasu sialowego, co zgodne jest z tak zwaną zasadą „minimal drug design” i umożliwia dopasowanie strukturalne do „kieszeni” wiążącej substrat, bez konieczności zmiany konformacyjnej (jak ma to miejsce w przypadku oseltamiwiru). Oddziaływanie leku (z udziałem grupy guanidynowej) z centrum aktywnym neuraminidazy dotyczy reszt kwasu glutaminowego (Glu 199 oraz Glu 227), a grupy hydroksylowe glicerolu wiążą się z kwasem glutaminowym (Glu276). W wiązaniu leku uczestniczą także reszta argininy (Arg 152) oraz izoleucyny w pozycji 222 i tryptofanu w pozycji 178.

Zanamiwir podawany jest drogą wziewną – w postaci inhalacji suchego proszku z diskhalera. Pojawia się w nabłonku dróg oddechowych już 10 sekund po inhalacji, osiągając maksymalne stężenie miejscowe po około 10 minutach, a maksymalne stężenie w surowicy krwi – po 1-2 godzinach od podania wziewnego. Biodostępność leku waha się od 2% do 4%. Po zastosowaniu w formie inhalacji deponowany jest głównie w jamie nosowo-gardłowej (77%) i płucach (13%). Lek nie jest metabolizowany. W całości wydalany jest w postaci niezmienionej przez nerki – w związku z tym nie jest wymagana modyfikacja dawek u chorych na niewydolność nerek.

Okres działania leku wynosi 2,5-5 godzin. Podobnie jak w przypadku każdego leku przeciwwirusowegostosowanego wziewnie, możliwe jest wystąpienie skurczu oskrzeli. Powinien być więc szczególnie ostrożnie podawany chorym na astmę oskrzelową lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (inhalacja zanamiwiru powinna być poprzedzona inhalacją krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela).

Wśród objawów niepożądanych mogą wystąpić:

• bóle głowy,
• objawy żołądkowo-jelitowe,
• zapalenie oskrzeli, kaszel,
• rzadziej obrzęk twarzy, jamy ustnej i gardła,
• duszność,
• wysypka i pokrzywka.

Bezpieczeństwo jego stosowania podczas ciąży nie zostało określone. W badaniach na modelu zwierzęcym ustalono, że ten sposób na grypę przechodzi przez łożysko i jest wydzielany do mleka. Nie zaleca się zatem stosowania zanamiwiru u kobiet karmiących oraz ciężarnych, chyba że w opinii lekarza korzyść leku dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.
Trwają prace nad przygotowaniem zanamiwiru do podawania dożylnego – lek ten byłby zarezerwowany dla najciężej chorych, u których droga podania w postaci inhalacji jest niemożliwa.

Od lat trwają badania naukowe nad syntezą nowych leków antygrypowych. Jednym z nich jest peramiwir. Jest on najnowszym preparatem z grupy inhibitorów neuraminidazy, będącym pochodną cyklopentanu. Jest wciąż w fazie badań, lecz przygotowywany jest do podawania drogą dożylną – a więc pacjentom w najcięższym stanie klinicznym.

Pamiętajmy, że lepiej zapobiegać niż leczyć.

Źródła

1. Herman Z., Kostowski W. Farmakologia - podstawy farmakoterapii, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004, ISBN 978-83-200-4164-4
2. Orzechowska-Juzwenko K. Farmakologia kliniczna - znaczenie w praktyce medycznej, Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2006, ISBN 83-89009-43-9
3. Batura-Gabryel H. Infekcje układu oddechowego, Termedia, Poznań 2009, ISBN 978-83-89825-91-9
4. Tomasiewicz K. (red.), Leczenie chorób infekcyjnych, Czelej, Lublin 2006, ISBN 83-89309-77-7