Statyny mogą wpływać na mięśnie. Naukowcy wiedzą, jak temu przeciwdziałać

Choć statyny są jednym z filarów współczesnej kardiologii, ich "ciemna strona" od lat budzi niepokój lekarzy i pacjentów. Szacuje się, że na świecie przyjmuje je ponad 200 milionów osób, a część z nich zgłasza bóle mięśni, sztywność, spadek siły czy przewlekłe zmęczenie. Najcięższe powikłanie – rozpad mięśni (rabdomioliza) prowadzący do ostrej niewydolności nerek – zdarza się rzadko, ale jest na tyle dramatyczne, że wielu chorych z rezerwą podchodzi do terapii.

Dotąd wiedzieliśmy, że statyny mogą w jakiś sposób uszkadzać komórki mięśniowe, ale nie było jasne, gdzie dokładnie zaczyna się problem. Zespół z University of British Columbia postanowił zajrzeć do wnętrza komórki z wyjątkową dokładnością. Wykorzystano krioelektronową mikroskopię makromolekularną – technikę pozwalającą zobaczyć białka niemal atom po atomie.

Badacze skupili się na receptorze rianodynowym typu 1 (RyR1) – białku pełniącym rolę bramkarza dla jonów wapnia w komórkach mięśniowych. To właśnie precyzyjnie kontrolowany przepływ wapnia umożliwia skurcz i rozkurcz mięśni. Gdy kanał jest zamknięty, wapń pozostaje "zamknięty w magazynie". Gdy otwarty – komórka może się gwałtownie skurczyć.

Przy pomocy krio-EM udało się uchwycić moment, w którym do tego kanału przyczepiają się cząsteczki statyny. Jak tłumaczy główny autor badania, dr Steven Molinarolo: " Udało nam się zobaczyć, niemal atom po atomie, w jaki sposób statyny przyczepiają się do tego kanału".

Okazało się, że ich obecność wymusza stałe, patologiczne otwarcie bramki wapniowej. Wapń zaczyna "przeciekać" z magazynów do cytoplazmy, co dla komórki jest toksyczne i z czasem prowadzi do jej uszkodzenia. To właśnie ten przewlekły wyciek najlepiej tłumaczy bóle, osłabienie mięśni, a w skrajnych przypadkach rozległy rozpad tkanki.

Zespół badał przede wszystkim atorwastatynę – jedną z najczęściej stosowanych statyn – ale sposób wiązania się leku z białkiem sugeruje, że podobny mechanizm może dotyczyć także innych przedstawicieli tej grupy.

Co ciekawe, naukowcy zaobserwowali, że statyny zachowują się w kanale RyR1 w bardzo nietypowy sposób. W jego kieszeni "gromadzą się" trzy cząsteczki naraz. Pierwsza przyłącza się, gdy kanał jest jeszcze zamknięty, niejako przygotowując go na otwarcie. Dopiero dwie kolejne wciskają się do środka i wymuszają szerokie otwarcie kanału, utrwalając nieprawidłowy stan.

Jak podkreśla prof. Filip Van Petegem, senior autor i kierownik zespołu: "Po raz pierwszy mamy tak klarowny obraz tego, w jaki sposób statyny aktywują ten kanał. To duży krok naprzód, ponieważ daje nam mapę drogową do projektowania statyn, które nie wchodzą w interakcje z tkanką mięśniową".

Innymi słowy – dokładne poznanie miejsca i sposobu wiązania leku z białkiem otwiera drogę do projektowania nowych cząsteczek.

Kluczowa jest tu precyzja. Statyny to złożone cząsteczki, z których tylko część odpowiada za obniżanie stężenia cholesterolu, a inne fragmenty mogą wchodzić w niepożądane interakcje z białkami mięśni. Jeśli uda się chemikom zmodyfikować wyłącznie elementy odpowiedzialne za wiązanie z RyR1, można będzie zachować korzystny wpływ na profil lipidowy, ograniczając jednocześnie ryzyko bólu mięśni i ich uszkodzenia.

Znaczenie takich badań trudno przecenić. Choć ciężkie powikłania występują rzadko, znacznie łagodniejsze dolegliwości, takie jak bóle mięśni, uczucie zmęczenia czy osłabienie, należą do głównych powodów samodzielnego odstawiania leków przez pacjentów. To z kolei zwiększa ryzyko zawałów i udarów u osób, które najbardziej potrzebują ochrony. Jeśli w przyszłości na rynek trafią "łagodniejsze" dla mięśni statyny, wielu chorych zyska szansę na skuteczną i dobrze tolerowaną terapię.

Badanie pokazuje też, jak ogromną rolę w rozwoju medycyny odgrywają nowoczesne techniki obrazowania. To dzięki krio-EM naukowcy mogli nie tylko potwierdzić, że statyny wpływają na mięśnie, ale wręcz zobaczyć, w którym miejscu i w jaki sposób oddziałują z białkiem. Pozornie abstrakcyjne pytanie o strukturę molekularną leku zostało przełożone na bardzo praktyczny wniosek: można zaprojektować bezpieczniejsze terapie.

- Statyny od dziesięcioleci są filarem opieki kardiologicznej. Naszym celem jest uczynić je jeszcze bezpieczniejszymi, aby pacjenci mogli korzystać z ich działania bez obawy przed poważnymi działaniami niepożądanymi – podkreśla prof. Van Petegem.

Jeśli te zapowiedzi się spełnią, miliony osób przyjmujących statyny będą mogły myśleć o swojej terapii nie tylko jako o skutecznej, ale też znacznie bardziej komfortowej dla mięśni i codziennego funkcjonowania.

Marta Słupska, dziennikarka Wirtualnej Polski

Źródło: medicalxpress.com