Zespół hemofagocytarny – przyczyny, objawy, rozpoznanie i leczenie

Zespół hemofagocytarny (HLH, hemophagocytic lymphohistiocytosis) to rzadkie i zagrażające życiu zaburzenie hematologiczne. Występuje u około 1200 osób na 1 000 000 mieszkańców na rok. Choroba w równym stopniu dotyczy płci żeńskiej i męskiej. Najczęściej ujawnia się u dzieci poniżej 1. roku życia. HLH może przebiegać pod postacią pierwotną (uwarunkowaną genetycznie) lub wtórną (nabytą).

Patomechanizm zespołu HLH nie został do końca poznany. Wiadomo, że chorobę wywołuje nieprawidłowa reakcja układu immunologicznego. Odpowiada za nią niekontrolowane namnażanie limfocytów T i makrofagów, co prowadzi do hipercytokinemii (tzw. burza cytokinowa). Nadmierne stężenie i aktywność cytokin prozapalnych w organizmie skutkuje nasiloną ogólnoustrojową reakcją zapalną i niewydolnością wielonarządową.

Wrodzony zespół hemofagocytowy może być uwarunkowany genetycznie, czasem jest związany z wrodzonymi zespołami niedoborów immunologicznych (zespół Griscelli typu 2, zespół Chediaka i Higashiego, zespół Hermanskiego i Pudlaka typu 2, choroba limfoproliferacyjna związana z chromosomem X, przewlekła granulomatoza).

Nabyty zespół hemofagocytowy może być zainicjowany przez ciężkie infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub pasożytnicze, jak i choroby autoimmunologiczne lub nowotworowe, głównie chłoniaki.

Wtórna postać występująca jako powikłanie układowych chorób tkanki łącznej, nazywana jest zespołem aktywacji makrofagów (MAS, macrophage activation syndrome). U dzieci najczęściej występuje w przebiegu układowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS).

Objawy zespołu hemofagocytarnego z reguły są niecharakterystyczne, obejmują cechy zespołu uogólnionej reakcji zapalnej. W obrazie klinicznym dominuje:

• długotrwale utrzymująca się gorączka niereagująca na antybiotykoterapię,
• osłabienie,
• powiększenie wątroby i śledziony (splenomegalia),
• powiększenie węzłów chłonnych,
• obrzęki,
• żółtaczka,
• skłonność do krwawień, łatwe siniaczenie (cechy skazy krwotocznej),
• wysypka o charakterze plamisto-grudkowym, rumieniowym lub pęcherzowym i inne zmiany skórne.
• objawy z zakresu ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zaburzenie koordynacji ruchów, napady padaczkowe, drażliwość, nagłe zaniewidzenie, osłabione lub wzmożone napięcie mięśni, występują u około połowy pacjentów.

W rozpoznaniu zespołu hemofagocytarnego wykorzystuje się badania przedmiotowe i podmiotowe, jak i laboratoryjne. Niezbędne jest wykonanie biopsji skóry, węzłów chłonnych, szpiku kostnego, śledziony lub wątroby i badanie histopatologiczne pobranego materiału.

W badaniach stwierdza się w nich podwyższone wskaźniki stanu zapalnego hiperfibrynogenemię, cytopenię, hipertriglicerydemię, hipertransaminazemię, hipofibrynogenemię. Typowa jest obecność makrofagów, które pochłonęły erytrocyty lub ich fragmenty w szpiku kostnym, węzłach chłonnych, narządach miąższowych hemofagocytów.

Potwierdzenie choroby umożliwia analiza DNA lub spełnienie minimum 5 kryteriów z listy, która obejmuje takie symptomy HLH jak:

• powiększenie śledziony,
• gorączka (temperatura >38,5°C, trwająca co najmniej 7 dni),
• niedobór co najmniej 2 z 3 linii komórkowych we krwi obwodowej (cytopenia),
• stężenie hemoglobiny poniżej 9 g/dl (< 10 g/dl u noworodków),
• liczba płytek krwi poniżej 100 tys./mm3,
• liczba neutrofili poniżej 1000/mm3,
• zmniejszona aktywność limfocytów NK lub jej brak,
• stężenie rozpuszczalnego receptora CD25 >2400 U/ml,
• hipertriglicerydemia (na czczo >265 mg/dl) i/lub hipofibrynogenemia (≤1,5 g/l),stężenie ferrytyny ≥500 µg/l,
• hemofagocytoza obecna w szpiku kostnym, śledzionie, węzłach chłonnych lub płynie mózgowo-rdzeniowym.

Wyleczenie zespołu hemofagocytowego nie jest możliwe. Celem terapii jest zahamowanie nadmiernej odpowiedzi immunologicznej. Podjęcie działań jest konieczne, ponieważ nieleczona choroba w ciągu kilku miesięcy od ujawnienia prowadzi do śmierci.

W leczeniu HLH stosuje się leki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe oraz przeciwgrzybicze i obniżające gorączkę, ale i glikokortykosteroidy (deksametazon), etopozyd i cyklosporynę A, także metotreksat czy leki stosowane w chemioterapii.

Czasem konieczny jest przeszczep szpiku kostnego. Leczenie objawowe obejmuje oczyszczanie krwi z patologicznych białek (plazmaferezę) i przetaczanie immunoglobulin oraz preparatów krwiopochodnych.