Cząsteczka, która napędza czerniaka. Odkrycie może pomóc w leczeniu

Czerniak od lat uchodzi za nowotwór wyjątkowo podstępny. Potrafi szybko się rozsiewać, a w wielu przypadkach skutecznie unika czujności układu odpornościowego. Teraz badacze z NYU Langone Health i Perlmutter Cancer Center wskazują na cząsteczkę, która może łączyć te dwie cechy w jednym mechanizmie: czynnik transkrypcyjny HOXD13. To białko regulujące aktywność genów, a więc taki "dyrygent", który decyduje, jakie instrukcje z DNA zostaną uruchomione w komórce i jakie białka ostatecznie powstaną.

W opublikowanej pracy zespół pokazał, że HOXD13 jest potrzebny czerniakowi do rozwoju unaczynienia. Guz, aby rosnąć, musi zapewnić sobie dopływ tlenu i składników odżywczych. Robi to, pobudzając angiogenezę, czyli powstawanie nowych naczyń krwionośnych.

HOXD13 aktywuje kilka szlaków biologicznych związanych z tym procesem, w tym te powiązane z VEGF (naczyniowo-śródbłonkowym czynnikiem wzrostu), SEMA3A oraz CD73. Gdy w modelach doświadczalnych zablokowano HOXD13, guzy stawały się wyraźnie mniejsze. To sugeruje, że nowotwór nie tylko "korzysta" z tego przełącznika, ale może być od niego w dużym stopniu zależny.

Najciekawsze wnioski dotyczą jednak tego, co dzieje się z odpornością. Naukowcy porównali parametry immunologiczne i materiał nowotworowy u chorych, zwracając uwagę na aktywność HOXD13. Okazało się, że pacjenci z wysokim poziomem działania tego czynnika mieli mniej limfocytów T cytotoksycznych we krwi. To właśnie te komórki są jednym z głównych "egzekutorów" układu immunologicznego: rozpoznają komórki nowotworowe i je niszczą. Co więcej, u osób z nasiloną aktywnością HOXD13 limfocyty T słabiej wnikały do guza, jakby nowotwór stawiał im dodatkową barierę.

– Nasze badanie dostarcza nowych dowodów na to, że czynnik transkrypcyjny HOXD13 jest silnym motorem wzrostu czerniaka oraz że hamuje aktywność limfocytów T, potrzebną do zwalczania choroby – podkreślił Pietro Berico, główny autor pracy.

Skąd bierze się ta "tarcza"? Zespół wskazuje na mechanizm związany z CD73 i adenozyną. HOXD13 zwiększa produkcję CD73, a to prowadzi do wzrostu poziomu adenozyny w mikrośrodowisku guza. Adenozyna działa jak hamulec dla limfocytów T: spowalnia je i ogranicza ich zdolność do wchodzenia w obszar nowotworu. Kiedy HOXD13 został wyłączony, do tkanek guza przedostawało się więcej limfocytów T, co sugeruje, że blokowanie tego szlaku może przywracać odporności szansę na skuteczniejszą reakcję.

– Te dane wspierają koncepcję łączonego celowania w angiogenezę oraz szlaki receptora adenozynowego jako obiecującego nowego podejścia terapeutycznego w czerniaku napędzanym przez HOXD13 – oceniła Eva Hernando-Monge, starsza autorka badania.

Na świecie trwają już badania kliniczne leków blokujących receptory VEGF albo receptory adenozynowe. Część projektów łączy takie inhibitory z immunoterapią, aby jednocześnie utrudnić guzowi budowanie unaczynienia i zdjąć "blokadę" z komórek odpornościowych. Jeśli wyniki będą korzystne, badacze planują sprawdzić strategię skojarzoną u pacjentów z czerniakiem, u których guzy mają wysoką aktywność HOXD13.

W badaniu przeanalizowano materiał od ponad 200 chorych z USA, Brazylii i Meksyku, a następnie potwierdzano obserwacje w doświadczeniach na myszach oraz w liniach komórkowych czerniaka. Autorzy sugerują też, że podobne zależności mogą dotyczyć innych nowotworów, w których HOXD13 jest zwiększony, m.in. wybranych glejaków wielopostaciowych, mięsaków i kostniakomięsaków.

Jeśli HOXD13 faktycznie okazałby się "węzłem", który spina dopływ krwi do guza i jego niewidzialność immunologiczną, medycyna zyskałaby nowy punkt zaczepienia: nie tylko hamować wzrost, ale jednocześnie ułatwiać odporności wejście do środka i wykonanie pracy.

Źródło: scitechdaily.com