Siódmy pacjent wolny od HIV? Lekarze: "To naprawdę wielka sprawa"

Historia "kolejnego pacjenta z Berlina" jest następnym rozdziałem w trwającej od lat opowieści o poszukiwaniu trwałego wyleczenia zakażenia HIV. Pierwszą osobą, u której po przeszczepie szpiku ogłoszono całkowitą remisję zakażenia, był Timothy Ray Brown – znany jako pacjent z Berlina. W jego przypadku oraz u kilku późniejszych chorych zastosowano komórki macierzyste od dawców z bardzo rzadką mutacją w genie CCR5.

Gen ten koduje receptor obecny na powierzchni komórek układu odpornościowego. Większość szczepów HIV korzysta z CCR5 jako "uchwytu", żeby dostać się do środka. Jeśli ktoś odziedziczy dwie zmutowane kopie genu CCR5, receptor praktycznie nie jest produkowany, a wirus ma ogromny problem, by zainfekować komórki. Przez lata wiele zespołów naukowych uznawało więc, że droga do wyleczenia zakażenia HIV wiedzie przede wszystkim przez ten właśnie cel.

Nowy przypadek wywraca to założenie. Niemiecki pacjent i jego dawczyni mieli tylko po jednej zmutowanej kopii genu – ich komórki nadal wytwarzały CCR5, choć w niższej ilości. Mimo to wirus zniknął i, jak dotąd, nie powrócił. Jeden z badaczy komentuje: "Jestem dość zaskoczony, że to zadziałało". I dodaje: "To naprawdę wielka sprawa".

U mężczyzny HIV rozpoznano w 2009 roku. Kilka lat później zachorował na ostrą białaczkę szpikową – nowotwór krwi i szpiku, którego leczenie często wymaga przeszczepu komórek macierzystych. Lekarze szukali dawcy z taką samą rzadką mutacją w obu kopiach CCR5, jaką miał pierwszy pacjent z Berlina, ale nie udało się nikogo dopasować. Ostatecznie zdecydowano się na kompromis – dawczynię z jedną zmutowaną kopią genu, podobnie jak u biorcy.

Przeszczep wykonano w 2015 roku. Nowotwór udało się opanować, a w ciągu miesiąca komórki krwi pacjenta praktycznie w całości pochodziły już od dawczyni. W 2018 roku lekarze zdecydowali się odstawić terapię antyretrowirusową, która przez lata trzymała HIV w ryzach. Od tamtej pory minęło prawie sześć lat, a badacze nadal nie znajdują dowodów na to, że wirus się replikuje.

To nie pierwszy raz, gdy po przeszczepie komórek macierzystych pacjent z HIV przez jakiś czas funkcjonuje bez leków. W wielu wcześniejszych próbach wirus powracał jednak po kilku tygodniach lub miesiącach od odstawienia terapii. Dlatego tak niezwykłe jest to, że u "kolejnego pacjenta z Berlina" – podobnie jak u tzw. pacjenta z Genewy – wirus pozostaje niewykrywalny przez lata.

Naukowcy próbują teraz zrozumieć, czym te nieliczne udane przypadki różnią się od wielu niepowodzeń. Wskazują kilka prawdopodobnych mechanizmów.

Po pierwsze, współczesne leczenie antyretrowirusowe potrafi doprowadzić do bardzo dużego spadku ilości wirusa w organizmie. HIV nie znika, ale ukrywa się w tzw. rezerwuarze, głównie w komórkach odpornościowych. Po drugie, agresywna chemioterapia stosowana przed przeszczepem niszczy znaczną część własnych komórek krwiotwórczych pacjenta, w tym te, które mogą przechowywać "uśpione" kopie HIV.

Kolejnym elementem jest reakcja przeszczepionych komórek. Układ odpornościowy dawcy może rozpoznawać resztkowe komórki gospodarza jako obce i je niszczyć – razem z czającym się tam wirusem. Ważna może być także szybkość i kompletność zastąpienia szpiku pacjenta komórkami dawcy. Jeśli cały układ krwiotwórczy zostanie "przeprogramowany" na komórki, które nigdy nie widziały HIV, szansa na przetrwanie wirusa dramatycznie maleje.

Jak podkreśla Sharon Lewin, specjalistka chorób zakaźnych, kluczowe może być maksymalne ograniczenie liczby komórek, w których wirus się ukrywa. "Jeśli uda się wystarczająco skurczyć rezerwuar wirusa, można ludzi wyleczyć" – mówi.

Dodatkową barierą mógł być fakt, że zarówno biorca, jak i dawczyni mieli po jednej zmutowanej kopii CCR5. Oznacza to niższą ekspresję receptora, a więc utrudniony dostęp HIV do komórek. To nie pełna odporność, jak przy dwóch zmutowanych kopiach genu, ale w połączeniu z chemioterapią i przeszczepem mogła okazać się wystarczająca.

Przez lata w badaniach nad wyleczeniem HIV dominowała wizja całkowitego wyłączenia CCR5. Nowy przypadek pokazuje, że to ważny, ale nie jedyny element układanki. Jak mówi Lewin, historia "kolejnego pacjenta z Berlina" jasno dowodzi, że znalezienie skutecznej terapii "nie sprowadza się tylko do CCR5".

To dobra wiadomość dla rozwijanych obecnie metod terapii genowej. W kilku wczesnych badaniach klinicznych testuje się wycinanie CCR5 z własnych komórek pacjentów z użyciem CRISPR–Cas9 i innych technik edycji genów. Początkowo obawiano się, że jeśli modyfikacja nie obejmie wszystkich komórek, wirus szybko znajdzie drogę ucieczki. Wyniki z Niemiec sugerują, że nawet częściowe obniżenie liczby komórek z prawidłowym CCR5 może mieć znaczący efekt. Jak podkreśla Lewin, nawet jeśli takie terapie "nie dotrą do absolutnie każdej komórki, wciąż mogą wywierać efekt".

Przeszczep komórek macierzystych pozostaje jednak procedurą obarczoną dużym ryzykiem i stosuje się go przede wszystkim w leczeniu nowotworów krwi. Trudno sobie wyobrazić, by stał się rutynową metodą terapii HIV u milionów ludzi na świecie. Mimo to każdy kolejny udany przypadek daje bezcenne wskazówki, jak działa wirus i jak można go ostatecznie pokonać.

Jak mówi jedna z badaczek, ten przypadek "poszerza horyzont tego, co może być możliwe" w leczeniu HIV. Nie daje prostego przepisu, ale pokazuje, że granice tego, co uważaliśmy za konieczne, mogą się przesuwać i że wizja trwałego wyleczenia zakażenia staje się coraz mniej abstrakcyjna.

Marta Słupska, dziennikarka Wirtualnej Polski

Źródło: Nature