Wirus Epstein-Barr może mieć związek z toczniem. "To najbardziej znaczące odkrycie"

Wirus Epsteina-Barr (EBV) należy do najbardziej rozpowszechnionych patogenów na świecie – jego ślady można znaleźć u około 95 proc. ludzi. Do zakażenia dochodzi głównie przez ślinę. U części osób EBV wywołuje mononukleozę zakaźną, potocznie nazywaną "chorobą pocałunków", która zaczyna się gorączką, a potem długo ciągnącym się, wyniszczającym zmęczeniem.

Po przebyciu infekcji wirus nie znika z organizmu. Wbudowuje swój materiał genetyczny w jądra niektórych komórek, przede wszystkim limfocytów B – kluczowych elementów układu odpornościowego. Te komórki produkują przeciwciała, ale też "pokazują" innym komórkom odpornościowym fragmenty patogenów, uruchamiając całą lawinę reakcji obronnych. EBV potrafi ukrywać się w limfocytach B przez wiele lat, a okresowo się reaktywować i znów produkować kolejne kopie wirusa.

Zespół ze Stanford Medicine opracował bardzo czułą metodę sekwencjonowania, dzięki której udało się zidentyfikować pojedyncze limfocyty B zakażone wirusem. U zdrowych, ale zakażonych EBV osób mniej niż 1 na 10 tys. takich komórek zawiera uśpiony genom wirusa. Tymczasem u pacjentów z toczniem ten odsetek rośnie około 25-krotnie – do mniej więcej 1 na 400 limfocytów B.

Toczeń rumieniowaty układowy to choroba, w której układ odpornościowy "myli się" i zaczyna atakować własne tkanki – szczególnie struktury wewnątrz jąder komórkowych. W efekcie uszkodzeniu mogą ulegać stawy, skóra, nerki, serce, płuca czy mózg. Na całym świecie z toczniem żyje około 5 mln ludzi, a 9 na 10 chorych stanowią kobiety. Choroba przebiega falami – z okresami zaostrzeń i remisji – a objawy różnią się u poszczególnych pacjentów.

- Przy odpowiedniej diagnozie i leczeniu większość pacjentów z toczniem może prowadzić w miarę normalne życie, ale u około 5 proc. z nich choroba może zagrażać życiu – podkreśla dr William Robinson, reumatolog i immunolog ze Stanford, główny autor badania.

Od lat wiadomo, że praktycznie każdy pacjent z toczniem jest nosicielem EBV, ale dotąd brakowało mechanizmu, który tłumaczyłby tę zależność. Nowa praca, opublikowana w czasopiśmie "Science Translational Medicine", proponuje szczegółowy scenariusz zdarzeń.

W limfocycie B, w którym wirus pozostaje w stanie uśpienia, od czasu do czasu pojawia się jedno z jego białek – EBNA2. Ten pojedynczy element działa jak molekularny włącznik: aktywuje zestaw genów w ludzkim genomie, które wcześniej pozostawały nieaktywne. Wśród nich są geny kodujące czynniki transkrypcyjne – białka z kolei uruchamiające kolejne grupy genów prozapalnych.

Taka "kaskada przełączników" zmienia zachowanie limfocytu B: zaczyna on bardzo skutecznie pobudzać limfocyty T pomocnicze, które coraz chętniej reagują na składniki jąder komórkowych.

Limfocyty T pomocnicze mobilizują następnie całe rzesze innych komórek – w tym limfocyty B i T wytwarzające tzw. przeciwciała przeciwjądrowe, uderzające w DNA i białka wewnątrz jądra. Kiedy ta spirala raz się rozkręci, nie ma już znaczenia, czy wszystkie nowe limfocyty B są zakażone EBV, czy nie. Jeśli armia autoreaktywnych komórek jest wystarczająco duża, dochodzi do pełnoobjawowego ataku tocznia na różne narządy.

Warto pamiętać, że limfocyty B z natury produkują ogromnie zróżnicowany zestaw przeciwciał. Statystycznie nawet około 20 proc. z nich rozpoznaje własne tkanki – na szczęście w normalnych warunkach takie komórki pozostają uśpione lub są eliminowane. Problem pojawia się, gdy zostaną nieprawidłowo pobudzone, tak jak może się dziać w obecności EBNA2.

Robinson zwraca uwagę, że podobny mechanizm mógłby tłumaczyć związek EBV także z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów czy choroba Leśniowskiego-Crohna, w których również obserwowano sygnały aktywności białka EBNA2.

Skoro niemal wszyscy jesteśmy zakażeni EBV, dlaczego nie wszyscy chorujemy na toczeń czy inne choroby autoimmunologiczne? Naukowiec przypuszcza, że kluczem mogą być różnice między szczepami wirusa – być może tylko część z nich szczególnie skutecznie przekształca limfocyty B w komórki prezentujące antygeny w taki sposób, by masowo uruchomić autoreaktywne limfocyty B i T. Liczy się też najpewniej podatność genetyczna gospodarza oraz inne czynniki środowiskowe.

Choć od lat trwają prace nad szczepionką przeciwko EBV, a badania kliniczne są już w toku, nie będzie to rozwiązanie dla wszystkich. Robinson zaznacza, że taki preparat mógłby chronić jedynie osoby jeszcze niezakażone, czyli musiałby być podawany bardzo wcześnie, praktycznie tuż po urodzeniu.

Po wniknięciu do organizmu wirusa nie da się z niego całkowicie "wyczyścić". Jak mówi badacz, uniknięcie kontaktu z patogenem w codziennym życiu jest niemal niemożliwe – praktycznie jedynym sposobem byłoby "życie w bańce". "Jeśli prowadziłeś normalne życie", ryzyko zakażenia jest według niego ogromne.

Naukowcy proponują jednak inne, potencjalnie przełomowe podejście do leczenia. Zespół ze Stanford opracował koncepcję tzw. ultragłębokiej deplecji limfocytów B. Polega ona na całkowitym zniszczeniu krążących we krwi limfocytów B, a następnie pozwoleniu, by organizm przez kolejne miesiące stopniowo odtworzył ich pulę z komórek macierzystych w szpiku kostnym. Nowo powstające limfocyty B nie zawierają już genomu EBV, więc nie powinny produkować białka EBNA2 i uruchamiać opisanej lawiny autoimmunizacji.

- To najbardziej znaczące odkrycie, jakiego dokonałem w moim laboratorium w całej mojej karierze. Uważamy, że dotyczy to 100 proc. przypadków tocznia – podkreśla Robinson o roli EBV na stronie internetowej Stanford Medicine.

Dodaje, że obecne terapie głównie spowalniają chorobę, ale jej nie leczą. Jeśli nowa strategia się sprawdzi, może zmienić sposób patrzenia na toczeń – z trudnej do opanowania choroby autoimmunologicznej na schorzenie, które da się kontrolować u źródła, poprzez głęboką ingerencję w zakażone wirusem komórki układu odpornościowego.

Marta Słupska, dziennikarka Wirtualnej Polski

Źródło: PAP