Ultrarzadka choroba, połowa przypadków w Polsce. "Wiemy na 100 proc., że mamy lek"

Polscy naukowcy pracują nad terapią genową dla dzieci cierpiących na zespół PUS3 – ultrarzadkie schorzenie genetyczne, które powoduje ciężkie zaburzenia rozwoju i postępujące zmiany neurologiczne. Jak przekazał PAP prof. Leszek Lisowski, badania weszły w ważny etap.

– Mogę powiedzieć, że mamy dwóch bardzo dobrych kandydatów terapeutycznych na terapię genową dla tych dzieci i dwóch trochę mniej dobrych. Któryś z tych czterech kandydatów jest lekiem, którego szukamy – powiedział genetyk.

To ważna wiadomość dla rodzin dzieci dotkniętych tą chorobą, bo na świecie potwierdzono zaledwie kilkanaście przypadków. Założyciele PUS3 Foundation pozostają w kontakcie z 12 pacjentami. Połowę z nich stanowią polskie dzieci, a część pozostałych ma polskie korzenie. To właśnie dlatego badacze przypuszczają, że mutacja może wywodzić się z Polski.

Jednocześnie niewykluczone, że chorych jest więcej, ale otrzymali inną diagnozę – na przykład mózgowe porażenie dziecięce albo skutki niedotlenienia okołoporodowego.

Zespół PUS3 został opisany stosunkowo niedawno, bo w 2020 roku, przez prof. Roberta Śmigla z Uniwersyteckiego Centrum Chorób Rzadkich we Wrocławiu. Choroba rozwija się wtedy, gdy dziecko odziedziczy dwie uszkodzone kopie genu PUS3. Osoby z jedną wadliwą kopią nie chorują, ale są nosicielami mutacji.

Sam gen odpowiada za wytwarzanie enzymu o nazwie syntaza pseudourydyny 3, który uczestniczy w procesie syntezy białek w komórce.

– Jest to bardzo ważny enzym. Bierze udział w produkcji jednej z cząsteczek tRNA, która jest zaangażowana w syntezę białek w komórce – wyjaśnił prof. Lisowski.

Skutki mutacji są bardzo poważne. U chorych dzieci pojawia się ciężka niepełnosprawność intelektualna, opóźnienie rozwoju, brak mowy, niedobór wzrostu, małogłowie, wady narządów wewnętrznych, zez i charakterystyczne przebarwienia skóry. U części pacjentów występuje także padaczka, nierzadko oporna na leczenie. Choroba ma charakter postępujący i neurodegeneracyjny.

Nad lekiem pracuje zespół kierowany przez prof. Lisowskiego we współpracy z Gene2Cure Foundation w USA i polską PUS3 Foundation, założoną przez Jana Kieszczyńskiego, ojca chłopca chorego na ten zespół.

Badacze wykorzystują rozwiązanie oparte na modelu, który wcześniej pomógł w opracowaniu terapii genowej dla dzieci z SMA. W praktyce chodzi o dostarczenie do komórek prawidłowej wersji genu PUS3 za pomocą bezpiecznego wektora wirusowego AAV9. Po podaniu organizm miałby sam zacząć wytwarzać brakujący, prawidłowy enzym.

Prace laboratoryjne prowadzone są na komórkach pobranych od pacjentów. Naukowcy przekształcają je w indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, a następnie tworzą z nich neurony i organoidy mózgu. Dzięki temu mogą sprawdzić, która wersja terapii działa najlepiej.

– Nie wiemy dokładnie, która kombinacja tych elementów będzie najlepiej działała w wektorze, a trzeba pamiętać, że wektory wprowadzane do komórek muszą mieć bardzo ograniczoną wielkość. Tutaj jest to wygodne, bo gen PUS3 jest wyjątkowo mały – tłumaczył badacz.

Dotychczasowe wyniki dają powody do optymizmu. Jak podkreślił prof. Lisowski, po dostarczeniu prawidłowego genu metabolizm komórek wracał do normy. To z kolei otwiera drogę do przywrócenia neuroplastyczności mózgu, a więc zdolności do dalszego rozwoju.

Choć badania są obiecujące, przed naukowcami nadal kosztowny i wymagający etap testów przedklinicznych. Mimo to prof. Lisowski nie ukrywa, że zespół jest przekonany o wartości swoich odkryć.

– Jednak wiemy na 100 proc., że mamy lek. Jeszcze nie wiemy, który z czterech kandydatów nim jest, ale będziemy to wiedzieli wkrótce – zaznaczył.

Ekspert podkreśla jednocześnie, że przy każdej terapii genowej trudno z góry przewidzieć pełny efekt leczenia. W przypadku PUS3 rokowania są jednak lepsze niż w wielu innych chorobach genetycznych, właśnie ze względu na niewielki rozmiar genu i mechanizm samego schorzenia.

– Każda choroba jest inna, a co więcej sami chorzy między sobą też się różnią i nie wiemy, co się stanie w tej chorobie po zastosowaniu leku. Ale podając ją, dajemy mózgowi szansę na to, by zaczął funkcjonować prawidłowo, by zaczął się uczyć nowych rzeczy – powiedział.

Badacz zwrócił uwagę, że w odróżnieniu od SMA, gdzie część neuronów obumiera bezpowrotnie, w zespole PUS3 komórki nerwowe nie są niszczone w taki sam sposób. To oznacza, że po leczeniu mogą ponownie podjąć swoje funkcje, a część objawów może się cofnąć.

Największą przeszkodą nie jest dziś sama nauka, lecz finansowanie. W przypadku chorób ultrarzadkich publiczne granty są trudne do zdobycia, a dla firm farmaceutycznych stworzenie terapii dla kilkunastu pacjentów na świecie zwyczajnie się nie opłaca.

– Finansowanie publiczne tego typu badań jest bardzo trudne – zawsze bardziej priorytetowe są częściej występujące choroby. Z kolei dla firm farmaceutycznych stworzenie leku dla kilkunastu dzieci na świecie jest po prostu nieopłacalne – powiedział PAP Jan Kieszczyński, założyciel PUS3 Foundation.

Fundacja prowadzi obecnie zbiórkę "Jerzy kontra PUS3", która ma pomóc sfinansować dalsze etapy prac. Jak wylicza Kieszczyński, do końca kwietnia potrzebne jest 300 tys. zł na zamknięcie fazy przedklinicznej, a do końca sierpnia 1 mln 300 tys. zł na następny etap.

Prof. Lisowski zapewnia, że projekt nie ma charakteru komercyjnego, a liczba planowanych dawek ma być większa niż liczba obecnie rozpoznanych pacjentów. To oznacza, że terapia mogłaby pomóc nie tylko już zdiagnozowanym dzieciom, ale także tym, które urodzą się w przyszłości z tą mutacją.

– Ten projekt daje szansę wszystkim chorym dzieciom z PUS3 i jeszcze zostaną dodatkowe dawki dla dzieci, które urodzą się z mutacją PUS3 – podsumował naukowiec.

Źródło: PAP