Nowy czynnik ryzyka dla wątroby. Tworzy podatny grunt dla nowotworu

Wysokotłuszczowy jadłospis od dawna łączono z większym ryzykiem raka wątroby, ale nowe badania pokazały, jak ten proces może wyglądać "od środka". Zespół z MIT zaobserwował, że pod wpływem długotrwałego przeciążenia tłuszczem dojrzałe hepatocyty zaczynają zachowywać się jak komórki młodsze, bardziej "plastyczne" - podobne do komórek macierzystych. Taka zmiana pomaga przetrwać w trudnym środowisku, ale jednocześnie tworzy podatny grunt pod późniejszy rozwój nowotworu.

Punktem wyjścia bywa stłuszczeniowa choroba wątroby, w której w tkance gromadzi się tłuszcz i rozwija przewlekły stan zapalny. Z czasem może dojść do włóknienia, marskości, niewydolności, a u części chorych - do raka. Co ważne, nie chodzi wyłącznie o dietę: podobny, wieloletni stres metaboliczny mogą wywoływać również nadużywanie alkoholu czy inne czynniki obciążające metabolizm.

Naukowcy karmili myszy dietą wysokotłuszczową i na kolejnych etapach choroby analizowali wątrobę metodą sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek. Dzięki temu mogli śledzić, które geny "podkręcają się", a które wyciszają, gdy stan zapalny przechodzi w bliznowacenie, a potem w transformację nowotworową.

W początkowej fazie hepatocyty uruchamiały zestaw genów wspierających przeżycie: zwiększały odporność na apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki) i częściej wchodziły w podziały. Równocześnie zaczynały wygaszać geny odpowiadające za dojrzałe funkcje wątroby - produkcję enzymów metabolicznych i białek wydzielanych do krwi. Jak ujął to jeden z autorów, wygląda to jak "handel wymienny": jednostkowa komórka ratuje siebie, ale całe narządowe "państwo" płaci za to spadkiem sprawności.

Problem w tym, że komórka w stanie bardziej niedojrzałym łatwiej "odpala" czynniki odpowiedzialne za rozwój nowotworu, jeśli później pojawi się niekorzystna mutacja. Ma już włączone część szlaków, które rak i tak wykorzystuje: szybkie dzielenie się i ucieczkę przed mechanizmami kontroli.

Po wynikach u myszy badacze sprawdzili próbki ludzkiej wątroby z różnych etapów choroby. Wzorzec okazał się zbliżony: w miarę postępu schorzenia spadała aktywność genów typowych dla prawidłowej pracy wątroby, a rosła ekspresja genów kojarzonych z niedojrzałością komórkową. Co więcej, same podpisy ekspresji genów pozwalały przewidywać rokowanie - pacjenci z silniej aktywnymi genami "pro-przetrwaniowymi" mieli gorsze wyniki po rozwoju guza.

Naukowcy szacują też, że to, co u myszy dzieje się w około rok, u ludzi może rozciągać się nawet na dwie dekady, zależnie od diety i dodatkowych czynników ryzyka, takich jak alkohol czy infekcje wirusowe.

Zobacz też: Nawyk szkodliwy dla zdrowia. Zwiększa ryzyko marskości wątroby i innych chorób

Badanie wskazało czynniki transkrypcyjne i geny, które mogą sterować "cofaniem" hepatocytów. Wśród potencjalnych celów terapeutycznych pojawia się m.in. SOX4 - białko zwykle aktywne w rozwoju płodowym, a nie w dojrzałej wątrobie. Autorzy chcą teraz sprawdzić, czy część zmian da się odwrócić powrotem do zdrowszej diety albo leczeniem otyłości (np. agonistami GLP-1). Cel jest prosty: zatrzymać chorobę wątrobę, zanim stanie się podatna na mutacje, które uruchomią nowotwór.

Aleksandra Zaborowska, dziennikarka Wirtualnej Polski

Źródła

1. Medical Xpress
2. Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.031.