Rzadka choroba. Na świecie kilkanaście przypadków, połowa w Polsce

Mutacja polega na błędnej zamianie pojedynczej "litery" w kodzie genetycznym: w pozycji 212 zamiast adeniny (A) pojawia się guanina (G). Taka zmiana wystarcza, by enzym kodowany przez gen PUS3 miał wadliwą, termicznie niestabilną strukturę. W temperaturze ciała człowieka ulega on szybkiej degradacji, co ma przekładać się na znaczny spadek wydajności biosyntezy białek w komórkach.

Konsekwencją jest rzadki zespół licznych wad wrodzonych, w którym pojawiają się m.in. ciężka niepełnosprawność intelektualna, globalne opóźnienie rozwoju, brak mowy (afazja), niedobór wzrostu, małogłowie, a także wady narządów wewnętrznych czy zez. Opisywanym objawem bywają również rozległe plamy mongolskie – sinawo-szaroniebieskie przebarwienia skóry. U części pacjentów występuje także padaczka, nierzadko lekooporna. Choroba ma charakter neurodegeneracyjny i postępujący, a badania obrazowe mózgu mogą ujawniać różnorodne nieprawidłowości.

Obecnie na świecie rozpoznano 12 osób z mutacją w genie PUS3, odpowiedzialnym za wytwarzanie enzymu – syntazy pseudourydyny 3. Połowę tej grupy stanowią polskie dzieci, a u co najmniej trojga pozostałych pacjentów potwierdzono polskie pochodzenie. To skłania badaczy do hipotezy tzw. efektu założyciela (founder effect) – czyli sytuacji, w której dana mutacja pojawia się dawno temu u wspólnego przodka, a potem "rozchodzi" się w określonej populacji. W tym przypadku chodzi o wariant c.212A>G (p.Y71C), który – według przypuszczeń naukowców – mógł powstać wieki temu w naszej części Europy, prawdopodobnie na terenach dzisiejszego Śląska.

Z dostępnych szacunków wynika, że w Polsce dziecko z syndromem PUS3 mogłoby rodzić się średnio raz na 1–2 lata. Badacze podejrzewają też, że pacjentów może być więcej, tylko część z nich otrzymała inną diagnozę, np. mózgowe porażenie dziecięce czy konsekwencje niedotlenienia okołoporodowego.

Terapia genowa dla dzieci z chorobą spowodowaną mutacją w PUS3 ma powstać dzięki współpracy polskich naukowców i fundacji pacjenckiej PUS3 Foundation, która zbiera środki na badania.

Zobacz także: Choroby rzadkie to problem nawet 3 mln Polaków. Na diagnozę czekają średnio 4 lata

Jednym z polskich dzieci chorujących na syndrom PUS3 jest dwuletni Jerzy, syn założyciela PUS3 Foundation Jana Kieszczyńskiego. Po urodzeniu chłopiec dostał 10 punktów w skali Apgar, jednak z czasem rodzice zauważyli, że jego rozwój odbiega od normy. Znacznie obniżone napięcie mięśniowe utrudniało mu poruszanie się i jedzenie pokarmów stałych, a kolejne "kamienie milowe" nie pojawiały się w typowym czasie. Intensywna praca z fizjoterapeutą była potrzebna, by Jerzy zaczął raczkować, siadać czy stawać. O genetycznym podłożu problemu rodzice mieli dowiedzieć się niedługo po pierwszych urodzinach syna.

Nad terapią genową pracuje prof. Leszek Lisowski – naukowiec związany z Children’s Medical Research Institute w Sydney, współpracujący także z Gene2Cure Foundation w USA. W projekt zaangażowany jest również prof. Robert Śmigiel, kierujący Uniwersyteckim Centrum Chorób Rzadkich we Wrocławiu i współtworzący Stowarzyszenie "Wspólnie", wspierające rodziny dzieci z rzadkimi chorobami genetycznymi.

W materiałach informacyjnych podkreślono, że syndrom PUS3 jest uznawany za "modelowego kandydata" do terapii genowej m.in. dlatego, że sam gen jest bardzo mały, co ma ułatwiać umieszczenie go w wektorze wirusowym AAV9. Mechanizm opisano prosto: nieszkodliwy dla ludzi wirus "dostarcza" poprawną sekwencję genu do komórek, a organizm zaczyna produkować prawidłowy enzym. Nie chodzi wyłącznie o łagodzenie objawów, ale o ingerencję u źródła problemu – "naprawianie" biologicznego "systemu operacyjnego".

Dotychczasowe badania prowadzone in vitro na komórkach miały pokazać, że po podaniu prawidłowego genu metabolizm wraca do normy. To – jak wskazują autorzy komunikatu – daje nadzieję na przywrócenie neuroplastyczności i możliwości rozwoju u chorych dzieci, w tym mowy i sprawności ruchowej.

Choć polscy naukowcy dysponują wiedzą i narzędziami, by rozwijać terapię, kluczowym problemem pozostaje finansowanie. Dla firm farmaceutycznych opracowanie leku dla kilkunastu pacjentów na świecie zwykle nie jest opłacalne, a jednocześnie brakuje rozwiązań systemowych, które ułatwiałyby prowadzenie badań nad lekami sierocymi dla ultrarzadkich chorób.

– Terapie genowe są to najdroższe leki, jakie istnieją na świecie. Leki wchodzące na rynek z firm farmaceutycznych często przekraczają 3 mln dolarów za dawkę. Jedna dawka jest wystarczająca, żeby tę chorobę wyleczyć, ale mówimy o ponad trzech mln dolarów amerykańskich – podkreślił prof. Leszek Lisowski. Badacz wyraził nadzieję, że terapia opracowana w ramach projektu będzie dostępna dla dzieci bezpłatnie, zaznaczając jednocześnie, że samo stworzenie leku wiąże się z dużymi kosztami.

Jak oszacowano, cały projekt – od prac laboratoryjnych do momentu podania terapii pacjentom – może potrwać 3–5 lat i kosztować około 5 mln euro. PUS3 Foundation prowadzi zbiórkę środków na pierwszy etap, a celem jest zgromadzenie 1 mln euro. Ten etap ma obejmować m.in. projektowanie wektora wirusowego, testy na komórkach pacjentów, badania na modelach przedklinicznych oraz ocenę bezpieczeństwa.

– Diagnoza ultrarzadkiej choroby genetycznej to dla rodzica wyrok podwójny. Z jednej strony patrzymy, jak choroba bezwzględnie odbiera naszemu dziecku sprawność fizyczną i intelektualną. Z drugiej strony zderzamy się z realiami medycznego biznesu. Dla firm farmaceutycznych stworzenie leku dla kilkunastu dzieci na świecie jest po prostu nieopłacalne. Usłyszeliśmy, że nic nie da się zrobić – zaznaczył Jan Kieszczyński.

W jego ocenie zbiórka to szansa nie tylko dla Jerzego, ale dla wszystkich dzieci z PUS3 – zarówno już zdiagnozowanych, jak i tych, które dopiero się urodzą. Prof. Lisowski zwracał z kolei uwagę na presję czasu. – Te choroby genetyczne, o których mówimy, tak jak PUS3, to są choroby postępujące (...) Im szybciej, tym lepiej (...) Te projekty zajmują dużo czasu i wymagają dużej ilości pieniędzy. Czego chcemy uniknąć, to żeby rozwój tego projektu się zatrzymał w momencie, gdy tych pieniędzy zabraknie i musiał czekać na zbiórkę pieniędzy – zaznaczył ekspert.

Warto o tym mówić właśnie teraz, ponieważ ostatni dzień lutego obchodzony jest jako Dzień Chorób Rzadkich.

Magdalena Pietras, dziennikarka Wirtualnej Polski

Źródło: Polska Agencja Prasowa