Popularna witamina może pomóc w walce z zabójczym rakiem. Nowe badanie

Naukowcy z Dana-Farber Cancer Institute oraz Salk Institute opublikowali na łamach prestiżowego czasopisma Nature Cancer wyniki badania klinicznego dotyczącego nowatorskiego podejścia do leczenia przerzutowego raka trzustki. Kluczem okazało się wykorzystanie parykalcytolu – zatwierdzonego już przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) analogu witaminy D – do osłabienia biologicznych mechanizmów obronnych nowotworu.

– Użycie analogów witaminy D do aktywacji naturalnego systemu organizmu, hamującego reakcje włókniste i zapalne, pozwala innym terapiom skutecznie spełniać swoje zadanie – tłumaczył dr Ronald Evans, profesor w Salk Institute.

Rak trzustki słynie z wyjątkowo silnej odpowiedzi włóknistej. Guzy otaczają się gęstą tkanką łączną, pełną fibroblastów. Struktura ta pełni funkcję ochronną dla nowotworu: tworzy barierę mechaniczną utrudniającą cząsteczkom chemioterapii wniknięcie do wnętrza guza, tłumi układ odpornościowy i stwarza środowisko immunosupresyjne, które wyklucza obecność komórek odpornościowych (m.in. limfocytów T).

Zamiast skupiać się wyłącznie na niszczeniu samych komórek rakowych, badacze postanowili przeprogramować mikrośrodowisko otaczające guz (tzw. zrąb). Przełomowe próby kliniczne zostały poprzedzone wieloletnimi badaniami podstawowymi prowadzonymi przez zespół prof. Ronalda Evansa w Salk Institute:

Evans odkrył rodzinę receptorów (do której należy receptor witaminy D – VDR). Receptory te regulują ekspresję genów w odpowiedzi na hormony, witaminy i lipidy (celuje w nie ok. 13 proc. wszystkich leków zaaprobowanych przez FDA).

Zespół badaczy wykazał, że receptor VDR występuje w wysokim stężeniu w rzadkich grupach fibroblastów tkankowych i odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stabilności tkanek. W modelach przedklinicznych syntetyczne postaci witaminy D (m.in. parykalcytol) potrafiły hamować włóknienie wątroby i zapalenie trzustki oraz odwracać stan aktywacji fibroblastów związanych z rakiem (CAF).

W badaniu fazy klinicznej oceniano bezpieczeństwo oraz mechanizmy działania nowej terapii u 36 pacjentów z wcześniej nieleczonym, zaawansowanym (przerzutowym) rakiem trzustki. Pacjenci otrzymywali standardową chemioterapię (gemcytabina + nab-paklitaksel) połączoną z:

• placebo (12 osób),
• parykalcytolem dożylnym (12 osób),
• parykalcytolem doustnym (12 osób).

Połączenie leków było ogólnie dobrze tolerowane. U 5 pacjentów przyjmujących formę doustną leku wystąpiła hiperkalcemia (podwyższony poziom wapnia we krwi), którą skutecznie kontrolowano poprzez standardowe zmniejszenie dawki.

Próbki pobrane od pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz po 4–6 tygodniach poddawano szczegółowym analizom (m.in. zaawansowanej immunofluorescencji i transkryptomice przestrzennej).

• Parykalcytol ograniczył aktywację fibroblastów wewnątrz guzów (nie zmieniając ich całkowitej liczby) oraz zwiększył infiltrację groźnych dla nowotworu limfocytów T.
• W grupach otrzymujących parykalcytol częściową odpowiedź na leczenie osiągnęło 42 proc. pacjentów (10 z 24). W grupie placebo było to zaledwie 9 proc. (1 z 12).
• Po roku od rozpoczęcia badania 5 pacjentów z grup parykalcytolu nie miało progresji choroby (w grupie placebo – żaden).
• Pacjenci, u których w guzach stwierdzono wysoki poziom receptora witaminy D i którzy przyjmowali parykalcytol, odpowiadali na chemioterapię najlepiej i osiągnęli najdłuższy czas przeżycia całkowitego.

Otrzymane wyniki stanowią solidną podstawę do przeprowadzenia zakrojonych na szerszą skalę badań klinicznych, których celem będzie jednoznaczne potwierdzenie, czy dołączenie analogu witaminy D do chemioterapii wydłuża przeżycie pacjentów. Kwestią kluczową będzie również ustalenie, czy oznaczanie poziomu receptora VDR w tkance guza przed rozpoczęciem leczenia może służyć jako biomarker kwalifikujący pacjentów do tej konkretnej terapii.

– To badanie jest ważnym krokiem naprzód w wykorzystaniu analogu witaminy D jako terapii przebudowującej zrąb guza, która pozwala przełamać oporność terapeutyczną w raku trzustki. Opiera się na podstawowych badaniach laboratoryjnych z Salk Institute, potwierdza te obserwacje u pacjentów i wyznacza ścieżkę dla przyszłych badań, które mogą ustanowić nowy standard leczenia – dr Kimberly Perez, Dana-Farber Cancer Institute.

Rak trzustki pozostaje jednym z najbardziej zabójczych nowotworów – globalnie diagnozuje się go u ponad 510 tys. osób rocznie, z czego aż 467 tys. umiera. W Polsce choroba ta dotyka rocznie niemal 6 tysięcy pacjentów i odpowiada za ponad 5,5 tys. zgonów, stanowiąc jedną z głównych nowotworowych przyczyn śmierci. Szacuje się, że bez przełomu w leczeniu rak trzustki stanie się do 2030 r. drugą najczęstszą przyczyną zgonów na nowotwory w krajach wysoko rozwiniętych.

Źródło: sciencedaily.com