Choroby genetyczne - na czym polegają mutacje chromosomalne i mutacje genowe?

Gen to umowna jednostka dziedziczenia. Jest pojęciem teoretycznym i dotyczy wszystkich elementów, które mogą odpowiadać za przekazywanie z rodziców na dzieci określonych cech wyglądu, ale także chorób lub predyspozycji zdrowotnych.

Zadaniem genów jest kodowanie białek i uczestnictwo w procesie tworzenia włókien DNA, RNA, a także pośredniczenie między materiałem genetycznym a białkami.

Istnieje coraz więcej teorii na temat wpływu genetyki na funkcjonowanie całego naszego organizmu. Niektórzy badacze są zdania, że w naszych genach zapisane są m.in. predyspozycje do chorób psychicznych lub uzależnień.

Niestety wciąż medycyna nie odkryła sposobu na skuteczne zapobieganie chorobom genetycznym.

Chromosom jest cząsteczką zawartą w DNA. Składa się z dwóch nici i zbudowany jest z reszt cukrowych i fosforanowych oraz zasad nukleotydowych. Znajdują się w nim także liczne białka odpowiedzialne za strukturę oraz aktywność chromosomów.

To w nich zakodowane są informacje genetyczne. Zdrowy człowiek posiada 23 pary chromosomów. W każdej parze znajduje się po jednym chromosomie odziedziczonym od matki oraz po jednym od ojca.

Ostateczna budowa chromosomu decyduje o płci dziecka. Matka przekazuje zawsze chromosom X, natomiast ojciec może przekazać chromosom X (wówczas urodzi się dziewczynka) lub chromosom Y (wówczas urodzi się chłopiec).

W ludzkim organizmie finalnie znajdują się 22 pary chromosomów homologicznych (o takiej samej budowie i strukturze), a także jedna para chromosomów płciowych.

Do rozwoju chorób genetycznych może dojść zarówno na skutek zaburzenia liczby, jak i struktury każdego z chromosomów.

Mutacja to inaczej nieprawidłowa zmiana (tzw. wariant) materiału genetycznego na dowolnym etapie jego powstawania. Zwykle powstają na skutek nieprawidłowej replikacji (powielania) włókien DNA jeszcze przed etapem podziału komórkowego.

Mutacje genetyczne mogą być pojedyncze lub występować w wielu genach jednocześnie. Mogą dotyczyć także budowy i struktury chromosomów, a także zmian w obrębie mitochondriów – wówczas mówi się o dziedziczeniu pozachromosomowym.

Istnieje wiele rodzajów mutacji genowych, między innymi:

• mutacje strukturalne (translokacje) – przemieszczenie fragmentu DNA między chromosomami
• delecje – utrata fragmentu DNA
• mutacje pojedynczego nukleotydu.

Jeśli mutacje nie obejmują komórek związanych z płcią, wówczas nie są przekazywane z pokolenia na pokolenie. Przyczyny mutacji genetycznych i chromosomalnych najczęściej szuka się w zmianach, do których doszło na etapie repliki DNA, ale część chorób może być wynikiem działania szkodliwych czynników środowiskowych, np. silnego promieniowania.

Wada genetyczna powstaje więc na skutek zmian (często drobnych) w obrębie struktury DNA lub na poziomie genomu. Bardzo często mają one charakter losowy.

Choroby genetyczne dzieli się ze względu na przyczynę oraz sposób ich rozwoju. Wyróżnia się:

• aberracje chromosomowe
• zaburzenia liczby chromosomów sprzężonych z płcią
• zmiana struktury chromosomu
• mutacje pojedynczego genu
• mutacje dynamiczne

Aberracja to inaczej zmiana struktury lub liczby chromosomów. Mogą występować spontanicznie, czyli bez wyraźnej przyczyny środowiskowej lub na skutek działania tzw. czynników mutagennych, czyli np. silnego promieniowania jonizującego, ultrafioletowego, a także wysokiej temperatury.

Najczęstszymi aberracjami są trisomie, polegające na występowaniu w jednej komórce trzech chromosomów homologicznych (o tym samym kształcie i podobnej informacji genetycznej) zamiast dwóch.

Ich przyczyną może być nieprawidłowa segregacja chromosomów w czasie podziału mejotycznego w procesie dojrzewania komórek jajowych i plemników lub nieprawidłowa segregacja chromosomów podczas mitozy w komórkach zarodka lub działanie promieniowania jonizującego.

Aberracje chromosomowe wywołują takie choroby i zespoły genetyczne jak zespół Downa, Pataua i Edwardsa.

Zespół Downa

Zespół Downa to choroba, której przyczyną jest trisomia chromosomu 21 pary. Objawia się charakterystycznymi rysami twarzy, niepełnosprawnością intelektualną różnego stopnia oraz wadami rozwojowymi, szczególnie w obrębie serca.

Dodatkowo charakterystyczne są bruzdy na dłoniach oraz upośledzenie umysłowe, któremu towarzyszy raczej wesołe usposobienie. Szacuje się, że na zespół Downa choruje jedno dziecko na tysiąc urodzeń.

Na zespół Downa szczególnie narażone są dzieci urodzone przez kobiety powyżej 40. roku życia, chociaż ostatnie wyniki badań wolnego krążącego we krwi matki DNA płodu rzucają nowe światło na tę tezę.

Osoby z zespołem Downa często chorują i zwykle umierają z powodu wad serca lub płuc. Średnio dożywają ok. 40-50 lat.

Zespół Pataua

Zespół Pataua pojawia się na skutek trisomii chromosomu 13 pary. Ujawnia się pod postacią znacznej hipotrofii (zahamowania wzrostu) oraz wrodzonych wad rozwojowych, zwłaszcza wad serca i rozszczepem wargi i/lub podniebienia. To rzadka wada, która pojawia się u mniej, niż 1% wszystkich noworodków. Dzieci z tą wadą rzadko dożywają 1 roku życia.

Zespół Edwardsa

Zespół Edwardsa – jego przyczyną jest trisomia chromosomu 18 pary. Schorzenie to polega na obecności ciężkich wrodzonych wad rozwojowych. Dzieci z zespołem Edwardsa zwykle nie dożywają pierwszego roku życia. Bardzo często dochodzi także do poronienia płodu, u którego rozwija się ten typ trisomii.

Choroba ta charakteryzuje się niedorozwojem w budowie wewnętrznej organizmu, w tym charakterystycznego braku zrostu otworów międzyprzedsionkowych w sercu.

Zespół Williamsa

W zespole Williamsa przyczyną jest wyraźny niedorozwój oraz braki w okolicy chromosomu 7. Dzieci, u których stwierdzono tę chorobę posiadają charakterystyczne zmiany w wyglądzie (często używa się określenia “twarz elfa”).

Takie osoby zwykle nie mają dużych problemów intelektualnych, ale posiadają zaburzenia językowo-fonetyczne. Nawet w przypadku bogatego słownictwa mogą one mieć problemy z ich prawidłowym przetwarzaniu fonetycznym.

Zaburzenia liczby chromosomów płci mogą polegać m.in. na posiadaniu dodatkowego chromosomu X (u kobiet lub mężczyzn) albo Y (u mężczyzn).

Kobiety z dodatkowym chromosomem X (trisomia chromosomu X) mogą mieć problemy z płodnością.

Z kolei, mężczyźni z dodatkowym chromosomem Y charakteryzują się zwykle wyższym wzrostem i, w świetle niektórych wyników badań, zaburzeniami zachowania, w tym nadpobudliwością. Tego typu zaburzenia występują nawet u 1 kobiety na 1000 i 1 mężczyzny na 1000. Najczęściej spotykane zaburzenia liczby chromosomów płci to:

• zespół Turnera
• zespół Klinefeltera

Zespół Turnera

Zespół Turnera to choroba genetyczna, która wiąże się z występowaniem tylko jednego prawidłowego chromosomu X u kobiet (zwykle jest to monosomia chromosomu X). Osoby cierpiące na zespół Turnera charakteryzują się niższym wzrostem, mogą posiadać szeroką szyję, a także często cierpią na niedorozwój drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych, w tym na brak owłosienia łonowego lub niewykształcony do końca penis. Osoby z zespołem Turnera zwykle są bezpłodne, nie mają wykształconych piersi, a na ich ciele pojawiają się liczne zmiany barwnikowe.

Najczęściej wada dotyczy dzieci urodzonych przez młode matki i występuje średnio raz na trzy tysiące urodzeń.

Zespół Klinefeltera

Zespół Klinefeltera to choroba, której przyczyną jest dodatkowy chromosom X u mężczyzny (ma on wówczas chromosomy XXY). Pacjent z zespołem Klinefeltera jest niepłodny ze względu na brak wytwarzania plemników (jest to tzw. azoospermia).

Mogą u niego występować także zaburzenia zachowania oraz niekiedy niepełnosprawność intelektualna. Mężczyzna z zespołem Klinefeltera ma wydłużone kończyny, co przypomina nieco kobiecą budowę ciała.

Do tej grupy chorób genetycznych należą delecje, duplikacje oraz mikrodelecje i mikroduplikacje. Delecje polegają na ubytku fragmentu chromosomu. Są one przyczyną wielu chorób. Jeśli dochodzi do mikroduplikacji, oznacza to podwojenie ilości chromosomów.

Zmiany bardzo często są tak małe, że trudno wykryć je w badaniach genetycznych (np. podczas amniopunkcji), a jednocześnie mogą być przyczyną poważnych nieprawidłowości i zespołów genetycznych, prowadzących do niepełnosprawności.

Zespół kociego krzyku

Zespół kociego krzyku to choroba genetyczna będąca skutkiem delecji krótkiego ramienia chromosomu 5 pary. Wśród objawów zespołu występują niepełnosprawność intelektualna różnego stopnia oraz wrodzone wady rozwojowe i cechy dysmorfii w budowie.

Jednym z typowych objawów jest charakterystyczny płacz noworodka po porodzie, przypominający miauczenie kota. Taki dźwięk zawsze jest podstawą do szerszej diagnostyki.

Zespół Wolfa-Hirschhorna

Przyczyną zespołu Wolfa-Hirschhorna jest delecja krótkiego ramienia chromosomu 4 pary. Osoby z tą chorobą mają charakterystyczne cechy dysmorfii twarzy (często pojawia się rumień na twarzy lub opadająca powieka), różnią się też pod względem wzrostu.

Osoby z zespołem Wolfa-Hirschhorna są hipotroficzne (jest to wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu) oraz występuje u nich szereg wad rozwojowych, w tym wrodzone wady serca.

Zespół Angelmana

Zespół Angelmana to choroba, której przyczyną jest odziedziczona od matki (na zasadzie tzw. piętnowania rodzicielskiego) mikrodelecja chromosomu 15 pary. Objawia się niepełnosprawnością intelektualną, ataksją (niezbornością ruchową), padaczką, charakterystycznymi stereotypiami ruchowymi i, nierzadko, nieuzasadnionymi napadami śmiechu (tzw. zaburzenia afektu).

Zespół Pradera-Williego

Zespół Pradera-Williego również wynika z mikrodelecji chromosomu 15 pary, lecz tylko wtedy, gdy jest ona odziedziczona po ojcu. Ujawnia się pod postacią początkowo znacznej hipotonii (obniżone ciśnienie krwi) i trudności w karmieniu, a w późniejszym okresie patologiczną otyłością, niepełnosprawnością intelektualną, zaburzeniami zachowania oraz hipogenitalizmem.

Zespół Di George’a

Zespół Di George'a wywołany jest mikrodelecją krótkiego ramienia chromosomu 22 pary. Charakterystycznie, w tym zespole występują wrodzone wady serca, niedobór odporności, zaburzenia rozwoju podniebienia, a w późniejszym okresie życia istotnie większe ryzyko chorób psychicznych i trudności szkolnych.

Mutacje pojedynczego genu równie często bywają przyczyną rozwoju chorób genetycznych. Wyróżnia się wśród nich m.in. tranzycje, transwersje lub delecje pojedynczego, sporadycznie co najwyżej kilku nukleotydów w DNA lub RNA. Do chorób genetycznych wywołanych mutacjami punktowymi należą:

• mukowiscydoza,
• hemofilia,
• dystrofia mięśniowa Duchenne’a,
• anemia sierpowata (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa),
• zespół Retta,
• alkaptonuria,
• choroba Huntingtona (pląsawica Huntingtona),
• zespół Schwartza-Jampela.

Mukowiscydoza

Mukowiscydoza to najczęściej występująca choroba genetyczna na świecie. Polega na nieprawidłowościach w procesie regulacji transportu jonów chlorkowych przez błony cytoplazmatyczne, których przyczyną jest mutacja genów na długim ramieniu chromosomu 7 pary.

Skutkuje ona m.in. obecnością w płucach dużych ilości lepkiego śluzu, częstych infekcji i niewydolności układu oddechowego. Bardzo często mukowiscydozie towarzyszą zaburzenia pracy wątroby, w tym ciężka niewydolność.

Hemofilia

Hemofilia – jest recesywną chorobą genetyczną, której przyczyną jest mutacja na chromosomie X i polega na defekcie w układzie krzepnięcia krwi. Jest to choroba dziedziczona recesywnie w sprzężeniu z płcią. Oznacza to, że chorują tylko mężczyźni. Kobieta może być nosicielką choroby, ale sama nie mieć objawów.

Istnieje specyficzny rodzaj hemofilii typu C – może dotyczyć przedstawicieli obu płci, jednak jest to choroba niezwykle rzadka, dlatego nadal uważana jest za typowo męską. Aby choroba mogła wystąpić u kobiety, oboje rodziców muszą nosić w sobie wadliwy gen.

W przypadku hemofilii proces krzepnięcia krwi jest mocno zaburzony, najmniejsza rana może doprowadzić do poważnych problemów związanych z utratą dużej ilości krwi. Dotyczy ona zarówno krwawień zewnętrznych, jak i wewnętrznych.

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

Przyczyną tej genetycznej dystrofii (zaniku) siły mięśniowej jest mutacja na chromosomie X. Choroba objawia się postępującym i nieodwracalnym zanikiem mięśni. W jej przebiegu pojawia się także skolioza oraz trudności z oddychaniem. Osoby z tą mutacją mają problemy z utrzymaniem pionowej pozycji ciała i poruszają się w charakterystyczny sposób – jest to tzw. chód kaczkowaty.

Leczenie i spowalnianie dystrofii polega na prowadzeniu intensywnej rehabilitacji oraz wdrażaniu ćwiczeń ruchowych.

Anemia sierpowata (anemia sierpowatokrwinkowa)

Anemia sierpowata jest rodzajem niedokrwistości, której przyczyną są nieprawidłowości w budowie hemoglobiny, wynikające z mutacji kodującego ją genu. Choroba nie jest sprzężona z płcią, a jej objawami są przede wszystkim problemy ze wzrostem, duża skłonność do zapadania na infekcje, a także liczne owrzodzenia.

Charakterystyczną cechą czerwonych krwinek w przypadku anemii sierpowatej jest ich charakterystyczny, lekko wygięty kształt. Można to dostrzec poprzez szczegółową analizę składu krwi. Leczenie polega na licznych i częstych transfuzjach.

Zespół Retta

Zespół Retta rozwija się w wyniku mutacji genu MECP2 na chromosomie X. Objawami choroby są m.in. zaburzenia neurorozwojowe, opóźnienie w zakresie motoryki dużej i małej oraz niepełnosprawność intelektualna z cechami autystycznymi.

Alkaptonuria

Alkaptonuria jest rzadką chorobą genetyczną, związaną z defektem metabolicznym w obrębie szlaku przemian aminokwasu aromatycznego – tyrozyny; jej objawy to ciemne zabarwienie moczu, zmiany zwyrodnieniowe stawów, uszkodzenia ścięgien i zwapnienia w tętnicach wieńcowych.

Pląsawica Huntingtona

Pląsawica Huntingtona to postępujące zaburzenie mózgu o podłożu genetycznym. Atakuje ona ośrodkowy układ nerwowy i prowadzi do stopniowej utraty kontroli nad ciałem.

Choroba Huntingtona związana jest z mutacją genu IT15, znajdującego się na krótkim ramieniu 4 chromosomu. Prowadzi do stopniowo do degeneracji oraz nieodwracalnych zmian w korze mózgowej.

Objawy choroby Huntingtona to z początku pojawianie się niekontrolowanych ruchów (szarpnięć) ciała, drżenie rąk i nóg, a także zmniejszenie napięcia mięśni. Może pojawić się także rozdrażnienie i niepokój, a z czasem także zaburzenia snu, osłabienie kondycji psychicznej i kłopoty z mówieniem.

Mutacje dynamiczne polegają na powieleniu (ekspansji) fragmentu genu (zazwyczaj o długości 3-4 nukleotydów). Najprawdopodobniej ich przyczyną jest tzw. zjawisko poślizgu polimerazy DNA (enzymu wspierającego syntezę DNA) podczas jego repliki (kopiowania).

Jeśli dochodzi do mutacji genetycznych, objawiają się one pod postacią chorób neurodegeneracyjnych oraz neuromięśniowych o podłożu genetycznym. Mutacja ma charakter antycypacyjny, co oznacza, że z pokolenia na pokolenie wada coraz bardziej się rozrasta i może wywoływać coraz liczniejsze i bardziej zauważalne objawy.

Zespół łamliwego chromosomu X

Jedną z chorób genetycznych wywołanych takimi mutacjami jest zespół łamliwego chromosomu X, który objawia się intelektualnego.in. niepełnosprawnością intelektualną z cechami autystycznymi.

Osoby cierpiące na to schorzenie są wycofane, unikają kontaktu wzrokowego, mają obniżone napięcie mięśniowe oraz charakterystyczne cechy dysmorfii twarzy (trójkątna twarz, wypukłe czoło, wielkogłowie, odstające małżowiny uszne).

Chociaż niektóre choroby genetyczne nie wpływają na długość życia, są też takie, które prowadzą do śmierci już we wczesnym dzieciństwie.

Aby móc zacząć badania w kierunku możliwych mutacji, należy udać się do poradni genetycznej. Tam pacjent spotka się ze specjalistą, który na podstawie przedstawionych objawów oraz własnych obserwacji ustali plan diagnostyczny. Najczęściej zleca się badania, które mają na celu ustalenie, czy i gdzie dochodzi do zmian genetycznych.

Badania genetyczne

Najczęściej wady genetyczne diagnozuje się przy pomocy badań fenotypowych, molekularnych oraz cytogenetycznych. Choroby genetyczne u dzieci często można rozpoznać już na etapie tzw. badań przesiewowych. Badania pozwalające wykryć najczęstsze choroby genetyczne są obowiązkowe i przeprowadzane u każdego noworodka.

Badania fenotypowe

Badanie fenotypowe zleca się, kiedy istnieje podejrzenie konkretnej mutacji. Wówczas polegają one na wykryciu charakterystycznych cech i parametrów, które mogą potwierdzić lub wykluczyć obecność wadliwego genu.

Przykładowo, aby rozpoznać mukowiscydozę przeprowadza się pomiar stężenia trypsynogenu we krwi i na tej podstawie ustala się, czy w organizmie doszło do rozwoju choroby.

Badania molekularne

Badanie molekularne jest szersze. Polega na pobraniu od pacjenta materiału genetycznego, a następnie na poszukiwaniu mutacji w znaczeniu ogólnym. Wad i mutacji poszukuje się wówczas poprzez technologię molekularną, a więc poprzez analizę cząsteczek DNA.

Można dzięki temu wykryć zmianę na poziomie pojedynczego nukleotydu. Badanie molekularne pozwala także sprawdzić, czy pacjent jest nosicielem jakiegoś wadliwego genu i czy może przekazać go swoim dzieciom.

Podstawą do przeprowadzenia badania molekularnego są choroby dziedziczne obecne wśród krewnych pacjenta.

Badania cytogenetyczne

Badanie cytogenetyczne ma na celu wykrycie zmian w obrębie chromosomów, szczególnie tych sprzężonych z płcią. Materiałem do badania jest jałowa krew, zawierająca żywe komórki, szczególnie limfocyty.

Podczas badania analizuje się kariotyp, czyli określony wzór, charakteryzujący prawidłową liczbę i strukturę chromosomów (u kobiet jest to 46 XX, u mężczyzn – 46 XY). Kariotyp bada się pod mikroskopem, mając do dyspozycji przynajmniej 200 żywych komórek.

Materiał do badań genetycznych

Najczęściej materiałem do badań jest wymaz z błony śluzowej, np. z wewnętrznej części policzka. Aby przeprowadzić badanie molekularne, potrzebne jest DNA komórkowe, którego nie można wyekstrahować z krwi. W przypadku pozostałych badań materiałem może być krew.

Wymaz pobrany od pacjenta nie wymaga od niego żadnych szczególnych przygotowań. Materiał genetyczny zwykle nie reaguje na przyjmowane leki czy stosowaną dietę. Pacjent nie musi więc być na czczo. Wyjątek tanowi regularne przyjmowanie heparyny, która może zaburzać wyniki badań molekularnych.

Nie należy pobierać wymazu od osób bezpośrednio po przeszczepach, szczególnie szpiku kostnego. W materiale genetycznym mogą być jeszcze obecne komórki dawcy, co również może dawać fałszywe wyniki.

Nigdy nie należy interpretować wyników badań genetycznych samodzielnie. Wszelkie informacje może przekazać tylko specjalista.