Ostra białaczka limfoblastyczna - przyczyny, objawy, leczenie, rokowania

Białaczka albo leukemia to nowotwór układu krwiotwórczego, który charakteryzuje się ilościowymi i jakościowymi zmianami leukocytów (krwinek białych) w szpiku, krwi, śledzionie oraz w węzłach chłonnych. Białaczki w zależności od dynamiki rozwoju i postępowania choroby dzielą sie na postacie ostre i przewlekłe.

Ostre białaczki z kolei, w zależności od tego, jakiej linii komórkowej dotyczą, dzielą sie na ostre białaczki szpikowe oraz ostre białaczki limfoblastyczne. Ostra białaczka limfoblastyczna (ang. Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) to jeden z rodzajów leukemii wynikający z nabytej (niedziedzicznej) mutacji komórek prekursorowych linii limfoidaklnej w szpiku, czyli komórek dojrzewających, z których powinny powstać dojrzałe limfocyty.

W wyniku takiej mutacji dochodzi do zatrzymania dalszego dojrzewania tych komórek, natomiast rozmnażanie dalej trwa, nawet w większym nasileniu. Dlatego można powiedzieć, że jest to schorzenie rozrostowe o złośliwym charakterze.

ALL jest najczęstszą chorobą nowotworową w wieku dziecięcym. W 80% wszystkich białaczek u dzieci pojawia się właśnie typ ostrej białaczki limfoblastycznej. U dorosłych zachorowalność na ALL jest mniejsza niż przy ostrej białaczce szpikowej.

Bardzo trudno ustalić przyczyny zachorowania na białaczkę. Czynniki zwiększające możliwość pojawienia się choroby, to:

• narażenie na wysokie dawki promieniowania, dokładnie poznane na przykładzie ludzi ocalałych po wybuchu bomby atomowej w Japonii,
• narażenie na substancje chemiczne, takie jak benzen, dioksyna czy gaz musztardowy,
• mutacje w wyniku działań wirusów,
• mechanizmy wewnątrzustrojowe, np. hormonalne albo immunologiczne.

Ostra białaczka limfocytarna (ALL) powstaje z transformacji komórki krwiotwórczej i ekspansji złośliwych „mutantów komórkowych”, które wypierają prawidłowe komórki ze szpiku, co prowadzi do postępującego upośledzenia funkcji szpiku. Szybko postępująca choroba paraliżująca układ krwiotwórczy prowadzi do niedokrwistośi, małopłytkowości i zaburzeń odporności. Pojawia się konieczność uzupełnienia brakujących elementów krwi transfuzjami krwi.

Na rokowania mają wpływ wiek (lepsze są rokowania u dzieci i u dorosłych do 35. r.ż.), stopień zaawansowania choroby (np. zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zajęcie pozaszpikowych lokalizacji w organiźmie przez nowotworowe komórki) oraz rodzaj zaburzeń, do których doszło w wyniku mutacji (zmiany cytogenetyczne i molekularne). Wyleczalność ALL u dzieci przy obecnie stosowanych metodach leczenia wynosi powyżej 90%, a u dorosłych ok. 75%.

Grupy ryzyka

Po rozpoznaniu choroby można podzielić chorych na grupy w zależności od wyjściowej oceny rokowniczej. Wyróżnia się następujące grupy ryzyka:

• standardowego - wiek poniżej 35 lat, poziomy białych krwinek w określonych przedziałach w zależności od typu białaczki ( z linii B poniżej 30000/mm³), określony immunofenotyp (czyli budowa białek na powierzchni komórki), uzyskanie całkowitej remisji po 4 tygodniach leczenia,
• pośredniego – pomiędzy standardowym a bardzo dużym,
• bardzo dużego – występowanie kariotyp choromosomu Filadelfia, wysoka wyjściowa liczba białych krwinek.

Obecnie znaczenie rokownicze samej obecności chromosomu Filadelfia jest dyskusyjne: ważne jest, żeby wiedzieć, czy występuje. Wtedy wpływa to na decyzje terapeutyczne. Jeśli białaczka z chromosomem Filadelfia jest leczona właściwie, rokowanie bywa lepsze niż w pozostałych przypadkach.

Aktualnie uważa się, że poza występowaniem chromosomu Filadelfia, największe znaczenie rokownicze ma fakt, czy chory dobrze odpowiedział na zastosowaną chemioterapię. Niekorzystnym czynnikiem jest, jeśli po pierwszej chemioterapii, tzw. indukcyjnej wciąż stwierdza się > 0.1% limfoblastów w szpiku oraz wtedy, gdy po kolejnych chemioterapiach, tzw. konsolidujących, wciąż stwierdza się ich > 0.01%. Najgorzej rokują pacjenci, u których nie stwierdzono remisji po zastosowanym leczeniu oraz u których doszło do nawrotu choroby.

Objawy ogólne choroby są podobne, jak w przypadku ostrej białaczki szpikowej, z tą różnicą, że ostra białaczka limfoblastyczna częściej powoduje powiększenie węzłów chłonnych, wątroby i śledziony. Do najczęstszych objawów ostrej białaczki limfoblastycznej zalicza się:

• gorączkę,
• nocne poty,
• ogólne osłabienie organizmu,
• objawy skazy krwotocznej (wybroczyny na skórze i siniaki pojawiające się na skórze bez powodu),
• bladość powłok skórnych,
• krwawienia skórne i śluzówkowe,
• łatwą męczliwość,
• bóle brzucha,
• upośledzenie łaknienia,
• zmiany usposobienia,
• bóle kostno-stawowe,
• podatność na zakażenia bakteryjne i drożdżakowe, np. pleśniawki na błonie śluzowej jamy ustnej.

Jeśli doszło do zajęcia chorobą OUN, moga sie pojawiać dodatkowo objawy białaczkowego zapalenia opon mózgowych. Objawy związane z zajęciem innych narządów to między innymi powiększenie wątroby i śledziony. W przypadku zajęcia płuc lub węzłów chłonnych środpiersia może pojawić się duszność, a nawet niewydolność oddechowa.

Badania krwi i szpiku kostnego, stwierdzające obecność blastów (nowotworowo zmienionych, niedojrzałych komórek białaczkowych), pozwalają na postawienie diagnozy ostrej białaczki limfoblastycznej.

Typowymi zmianami w morfologii krwi są wysoka leukocytoza (wzrost liczby białych krwinek), niedokrwistość i małopłytkowość. Czasami liczba krwinek białych może być prawidłowa lub za niska, ale w rozmazie krwi widoczne są komórki blastyczne.

W badaniach biochemicznych można stwierdzić zwiększone stężenie kwasu moczowego oraz wzmożoną aktywnością LDH. Poza badaniami podstawowymi wykonuje się również bardziej specjalistyczne badania szpiku (cytometryczne, cytogenetyczne, molekularne) w celu sprecyzowania rodzaju białaczki i najleprzego dopasowania rodzaju terapii.

W 25% przypadków u chorych stwierdza się obecność tzw. chromosomu Philadelphia. Jest to charakterystyczna zmiana w przewlekłej białaczce szpikowej, ale przy pojawieniu się w ALL znacząco pogarsza rokowania. Sytuacja jednak się zmieniła od momentu pojawienia się leków hamujących aktywność kinazy tyrozynowej (TKI).

U wszystkich chorych przy rozpoznaniu choroby wykonuje się badania płynu mózgowo-rdzeniowego, aby stwierdzić lub wykluczyć zajęcie białaczką OUN. Przy rozpoznaniu choroby ustala się czynniki prognostyczne, biorąc pod uwagę różne dane, tj.: wiek, liczba leukocytów, zmiany cytogenetyczne, zajęcie chorobą narządów pozaszpikowych itd. Tak sie ustala grupę ryzyka: grupa standardowego ryzyka, grupa wysokiego ryzyka i grupa bardzo wysokiego ryzyka.

Leczenie należy rozpocząć natychmiast po rozpoznaniu choroby. Ma ono doprowadzić do remisji choroby, czyli stanu, w którym we krwi i szpiku nie będzie białaczkowych komórek blastycznych, a krew obwodowa uzyska prawidłowy obraz.

Intencją leczenia ostrych białaczek jest wyleczenie. Leczenie ostrych białaczek przeprowadza się w specjalistycznych ośrodkach hematologicznych. Podstawowym elementem leczenia jest chemioterapia, najczęściej złożona (najbardziej podstawowy schemat indukcji zawiera winkrsytynę, antracykliny, prednizolon, L-asparginazę).

Po uzyskaniu remisji całkowitej, chory otrzymuje chemioterapię konsolidującą remisję, czyli wzmacniającą efekt leleczenia indukcyjnego. Leczenie konsolidujące kończy się radioterapią układu nerwowego chorego. W trakcie leczenia pacjent otrzymuje wiele innych preparatów wspomagajacych (w tym antybiotyki, leki p/gorączkowe, p/wymiotne itd.), transfuzje preparatów krwiopochodnych w razie potrzeby.

Po zakończeniu konsolidacji leczenia konieczna jest okresowa kontrola stanu zdrowia pacjenta, badanie szpiku i poziomu krwinek. W zależności od niektórych czynników prognostycznych i przebiegu białaczki u niektórych chorych stosuje się terapię podtrzymującą. W innych przypadkach, konieczne jest przeprowadzenie alotransplantacji komórek macierzystych w celu znacznego zwiększenia szansy na wyleczenie.

Obecnie leczenie ALL jest bardzo skuteczne i remisję choroby uzyskuje się u około 70% pacjentów, natomiast u dzieci sukces leczenia notuje się nawet w powyżej 90% przypadków.

W okresie remisji całkowitej choroby poprawia się również samopoczucie pacjenta. Jeśli chory został zakwalifikowany do dalszego leczenia transplantacyjnego, przygotowuje się go do przeszczepienia szpiku.

Przeszczepienie szpiku polega na podaniu krwiotwórczych komórek macierzystych do krwi biorcy, po odpowiednim przygotowaniu go do procedury. Komórki z krwiobiegu dostają sie do szpiku i tam odtwarzają cały układ krwiotwórczy – nowy, zdrowy szpik.

Dawcą szpiku czy komórek macierzystych uzyskanych z krwi obwodowej może być genetycznie identyczny bliźniak lub rodzeństwo z odpowiednim układem antygenów zgodności tkankowej HLA (allogeniczne przeszczepienie rodzinne). Można przeszczepić także własne komórki macierzyste chorego pobrane z krwi obwodowej lub szpiku (przeszczep autologiczny), aczkolwiek przy ostrych białaczkach nie jest to stosowane standardowo, z powodu mniejszej efektywności.

Przy braku zgodnego dawcy rodzinnego poszukuje sie odpowiedniego dawcy w rejestrze dawców szpiku, czyli dawcy niespokrewnionego. Skuteczność transplantacji komórek krwiotwórcych od dacy niespokrewnionego obecnie jest porównywalna z transplantacją od dawcy rodzinnego.

W przypadkach stwierdzenia chromosomu Phyladelphia chorzy otrzymują również lek z grupy TKI (imatynib, dasatynib), co znacząco zwiększa skuteczność leczenia i poprawia rokowania chorych.

Rokowanie w ostatnich latach po zastosowaniu agresywnego leczenia poprawiło się. Odsetek osób dorosłych które uzyskują remisję wynosi >70%. U dzieci całkowitą remisję stwierdza się nawet w >90% przypadków. Niestety w wielu przypadkach dochodzi do wznowy choroby.

Rokowanie w ostrej białaczce limfoblastycznej jest gorsze u osób starszych, u chorych z chromosem Filadelfia nie leczonych inhibitorami kinaz tyrozynowych, przy obecności innych niekorzystnych markerów genetycznych, przy zajęciu ośrodkowego układu nerwowego, w określonych podtypach ostrej białaczki limfoblastycznej oraz u chorych, u których białaczka nie poddaje się leczeniu i nie uzyskują remisji bądź obecna jest tzw. choroba resztkowa. W ostatnich latach odsetek całkowitych 5-letnich przeżyć wśród osób dorosłych wynosił:

• poniżej 30. roku życia – 55%
• 30-44 lat – 35%,
• 45-60 lat – 24%,
• powyżej 60. roku życia - 13%.

Rokowanie to jest lepsze, jeśli wykonano transplantację szpiku – w tej grupie można liczyć na 5-letnie przeżycie rzędu 50-55%.

Występuje także zależność rokowania od typu ostrej białaczki limfatycznej. W białaczkach wywodzących się z linii T obserwowana jest duża częstość remisji, jednak często pojawiają się wczesne nawroty. Zapobiega temu intensywne leczenie (stosowanie arabinozydu cytozyny oraz cyklofosamidu zmniejszyło częstość nawrotów).

Niektóre typy wywodzące z się z komórek T rokują bardzo źle - podtyp pre-T oraz białaczka wywodząca się z dojrzałych komórek T – są wskazaniem do przeszczepu szpiku ze względu na złe rokowanie. W przypadku białaczki limfoblastycznej, wywodzącej się z prekursorów komórek B często udaje uzyskać się remisję, jednak dochodzić może do wznowy choroby, nawet po 2 latach od uzyskania całkowitej remisji (czyli ustąpienia objawów nowotworu).

Rokowania w poszczególnych rodzajach białaczki

Ze szczególnie złym rokowaniem wiąże się występowanie chromosomu Philadelphia (Ph) – w białaczce w której stwierdza się jego obecność okres remisji jest krótkotrwały, a okres przeżycia niestety krótki.

Obecność tego chromosomu jest wskazaniem do zastosowania tzw. leczenia celowanego za pomocą tzw. inhibitorów kinaz tyrozynowych, dodatkowo do standardowej chemioterapii. Stosuje się w tym celu lek I generacji: imatynib oraz leki II generacji: dasatynib i nilotynib.

Po uzyskaniu całkowitej remisji i pogłębieniu jej za pomocą leczenia konsolidującego, dąży się do wczesnego wykonania przeszczepu alogenicznego (od dawcy). Również białaczka pre –B ma wyjściowe rokowanie przy zastosowaniu standardowej chemioterapii niekorzystne.

Wskazane jest wczesne przeszczepianie szpiku. W pozostałych przypadkach przeszczepienie szpiku jest wskazane zwłaszcza wtedy, kiedy stwierdza się chorobę resztkową (obecność nawet niewielkiej liczby komórek białaczkowych) po indukcji i konsolidacji.

W ostatnich latach postęp medycyny i leczenia poprawił rokowania w ostrej białaczce limfoblastycznej. Jednak wyleczenie zależne jest od wieku chorego, stopnia zaawansowanie białaczki oraz zastosowanego leczenia.

Źródła

1. Waterbury L. Hematologia, Urban & Partner, Wrocław 1998, ISBN 83-85842-68-3
2. Sułek K., Wąsak-Szulkowska E. Hematologia w praktyce, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007, ISBN 978-83-200-3418-9
3. Chybicka A., Sawicz-Birkowska K. Onkologia i hematologia dziecięca, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008, ISBN 978-83-200-3334-2
4. Stęplewska-Mazur K. Patologia układu krwiotwórczego, Śląska Akademia Medyczna, Katowice 2000, ISBN 83-87114-23-5